Επισκληρίδιο αγγειολίπωμα.

Τα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι σπάνιοι καλοήθεις όγκοι που αποτελούνται από ώριμα λιποκύτταρα και ανώμαλα αγγεία. Η πιο κοινή θέση των αγγειολιπωμάτων είναι στους μαλακούς ιστούς των άκρων, του κορμού, ή το λαιμό. Αντίθετα η εντόπισή τους στον νωτιαίο σωλήνα είναι σπάνια και η συχνότερη θέση εμφάνισή τους είναι στην ραχιαία επισκληρίδιο περιοχή. Ο Berenbruch περιέγραψε για πρώτη φορά μια περίπτωση σπονδυλικού αγγειολιπώματος το 1890. Μόνο 128 περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στην διεθνή βιβλιογραφία μέχρι σήμερα. 
Τα επισκληρίδια αγγειολιπώματα εμφανίζονται συνήθως σε ενήλικες στην τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής τους και εμφανίζουν επικράτηση των γυναικών έναντι των ανδρών. Συνήθως εντοπίζονται στην θωρακική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις που να εντοπίζονται στις άλλες μοίρες της σπονδυλικής στήλης ή και ενδοκρανιακά. 
Υποδιαιρούνται σε δύο τύπους: Μη διηθούντα και τα διηθητικά. Τα μη διηθούντα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι πιο κοινά, συνήθως καλά αφοριζόμενα και εντοπιζόμενα στον οπίσθιο επισκληρίδιο χώρο (ραχιαία). Τα διηθητικά επισκληρίδια αγγειολιπώματα γενικά βρίσκονται στο πρόσθιο επισκληρίδιο χώρο (κοιλιακά) και μπορεί να διεισδύουν στους πέριξ ιστούς και στα σπονδυλικά σώματα. 
Με βάση την αργή ανάπτυξη των όγκων αυτών, η κλινική τους εικόνα είναι συνήθως σταδιακή, επί σειρά μηνών ή και ετών. Οι κοινές κλινικές παρουσιάσεις τους είναι η παραπάρεση, η οσφυαλγία χωρίς ριζοπάθεια, οι αισθητικές διαταραχές των κάτω άκρων και αύξηση των τενόντιων αντανακλαστικών (υπερ-ανακλασιμότητα). Η εγκυμοσύνη μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα πιθανότατα λόγω της απομειωμένης φλεβικής παροχέτευσης από τον σπονδυλικό σωλήνα ή λόγω ορμονικών αλλαγών. Ξαφνική νευρολογική επιδείνωση μπορεί να συμβεί λόγω θρόμβωσης του όγκου ή αιμορραγίας εντός αυτού. 
Η χειρουργική τους εκτομή είναι η θεραπεία επιλογής. Τα μη διηθούντα επισκληρίδια αγγειολιπώματα είναι σαφώς αφορισμένα, διαχωρίζονται εύκολα από τους περιβάλλοντες ιστούς και μπορούν συνήθως να αφαιρεθούν εύκολα μέσω πεταλεκτομής. Στην περίπτωση των διηθητικών επισκληρίδιων αγγειολιπωμάτων, μια ευρύτερη εκτομή είναι αναγκαία. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς έχουν καλή μετεγχειρητική έκβαση μετά από πλήρη χειρουργική εκτομή, ακόμη και στις περιπτώσεις της σοβαρής προεγχειρητικής νευρολογικής βλάβης. Η επικουρική ακτινοβολία δεν συνιστάται σε ασθενείς με αυτή την καλοήθη παθολογική οντότητα, δεδομένου ότι η πρόγνωση είναι πολύ καλή, ακόμη και στην περίπτωση των διηθητικών επισκληρίδιων αγγειολιπωμάτων. Υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση είναι σπάνια και μόνο σε μία περίπτωση έχει αναφερθεί.

Βιβλιογραφία:
1."Spinal epidural angiolipoma: A rare cause of spinal cord compression.", Rajesh K Ghanta, Kalyan Koti, Srinivas Dandamudi, J Neurosci Rural Pract. 2012 Sep-Dec; 3(3): 341–343.
2."Spinal angiolipoma: case report and review of literature.", Oge HK, Söylemezoglu F, Rousan N, Ozcan OE, J Spinal Disord. 1999 Aug;12(4):353-6.
3."Sudden onset of paraplegia caused by hemorrhagic spinal epidural angiolipoma. A case report.", Akhaddar A, Albouzidi A, Elmostarchid B, Gazzaz M, Boucetta M, Eur Spine J. 2008 Sep;17 Suppl 2:S296-8.
4."Spinal angiolipoma with acute subarachnoid hemorrhage.", Raghavendra S, Krishnamoorthy T, Ashalatha R, Kesavadas C, J Clin Neurosci. 2007 Oct;14(10):992-4.
5."Spinal angiolipoma.", Fourney DR, Tong KA, Macaulay RJ, Griebel RW, Can J Neurol Sci. 2001 Feb;28(1):82-8.


Θυρεοειδοτρόπο αδένωμα.

Τα αδενώματα που εκκρίνουν θυρεοειδοτρόπο ορμόνη-επίσης γνωστή ως TSH ή θυρεοτροπίνη-(Θυρεοειδοτρόπα αδενώματα) είναι πολύ σπάνια και αποτελούν το 0,5-3% των υποφυσιακών αδενωμάτων.  Η έκκριση της TSH είναι αυτόνομη από το αδένωμα και μη ελεγχόμενη από την αρνητική ανατροφοδότηση των ορμονών του θυρεοειδούς (που φυσιολογικά ρυθμίζουν και την έκκριση της TSH). Η TSH είναι υπεύθυνη για την υπερδιέγερση του θυρεοειδούς αδένα, την επακόλουθη υπερέκκριση Τ4 και Τ3 και την ανάπτυξη κλινικής εικόνας υπερθυρεοειδισμού.  Ως εκ τούτου, αυτή η οντότητα μπορεί να χαρακτηριστεί και ως μια μορφή "κεντρικού υπερθυρεοειδισμού". Η πρώτη περίπτωση περιγράφηκε το 1960 και έκτοτε η συχνότητά τους είναι αυξανόμενη κυρίως λόγω των συχνών ελέγχων των θυρεοειδικών ορμονών. 
Τα θυρεοειδοτρόπα αδενώματα είναι γενικά σπάνια, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 0,5% έως 2% όλων των αδενωμάτων υπόφυσης, με την επίπτωσή τους στο γενικό πληθυσμό να είναι 1 έως 2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο. Έχουν αναφερθεί σε ηλικίες από 8 έως 84 ετών, ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται γύρω στην πέμπτη με έκτη δεκαετία της ζωής. Εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα σε άνδρες και γυναίκες, σε αντίθεση με την αυξημένη επίπτωση που έχουν στις γυναίκες άλλες πιο κοινές διαταραχές του θυρεοειδούς. Η εμφάνισή τους είναι τυχαία και σποραδική. Οικογενείς περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στα πλαίσια συνδρόμου πολλαπλής ενδοκρινούς νεοπλασίας τύπου 1 (MEN 1) καθώς και στο οικογενές απομονωμένο αδένωμα της υπόφυσης (FIPA-familial isolated pituitary adenoma).
Με το οπτικό μικροσκόπιο και την κατάλληλη χρώση, τα κύτταρα αυτών των αδενωμάτων έχουν συνήθως χρωμόφοβη εμφάνιση. Πρόκειται κατά κύριο λόγο για καλοήθη αδενώματα που παρατηρούνται πιο συχνά στους ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Σε ποσοστό 30% των ασθενών με θυρεοειδοτρόπα αδενώματα εκτός από TSH εκκρίνονται και άλλες υποφυσιακές ορμόνες, κυρίως PRL και GH (μεικτά αδενώματα).
Στο μεγαλύτερο ποσοστό τους είναι μακροαδενώματα. Μικροαδενώματα, με διάμετρο μικρότερη από 1 cm, καταγράφηκαν σε λιγότερο από 15% των περιπτώσεων πριν από το 1996, αλλά η συχνότητά τους τους μεταξύ του συνόλου των θυρεοειδοτρόπων αδενωμάτων σταδιακά αυξάνεται λόγω των βελτιωμένων τεχνικών της εργαστηριακής διερεύνησης της λειτουργίας του θυρεοειδούς, της ανάπτυξης της Μαγνητικής Τομογραφίας της Υπόφυσης και της ευαισθητοποίησης των Ενδοκρινολόγων και των Παθολόγων.
Τα περισσότερα θυρεοειδοτρόπα αδενώματα ακόμη και σήμερα διαγιγνώσκονται ως μακροαδενώματα και με επέκταση στις περιβάλλουσες δομές της υπόφυσης, ειδικά στην σκληρά μήνιγγα και τα οστά του τουρκικού εφιππίου. Η εμφάνιση ιδιαίτερα μεγάλων και διηθητικών μακροαδενώματων είναι ιδιαίτερα υψηλή μεταξύ των ασθενών με προηγηθείσα θυρεοειδεκτομή ή με ραδιοιωδιοθεραπεία. Το εύρημα αυτό τέτοιου επιθετικού μετασχηματισμού του όγκου μοιάζει με αυτή που συμβαίνουν στο σύνδρομο Nelson μετά επινεφριδεκτομή για τη νόσο του Cushing
Κλινική Εικόνα.
Ο όρος υπερθυρεοειδισμός αναφέρεται σε οποιαδήποτε κατάσταση στην οποία υπάρχει υπερβολική ποσότητα θυρεοειδικών ορμονών (Τ3, Τ4) στο σώμα. Οι ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα χαρακτηρίζονται από συμπτώματα και σημεία υπερθυρεοειδισμού, λόγω ακριβώς της δράσης που έχει η ανεξέλεγκτη έκκριση TSH στον θυρεοειδή αδένα, τα οποία όμως συνηθέστερα είναι πιο ήπια από τα αντίστοιχα που αναμένονται λόγω των αυξημένων επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών. Επίσης, σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει στον πρωτοπαθή υπερθυρεοειδισμό, οι ασθενείς που πάσχουν από θυρεοειδοτρόπο αδένωμα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζουν καρδιακές εκδηλώσεις. Η βρογχοκήλη (διάχυτη ή πολυοζώδης) αποτελεί συχνό εύρημα, ενώ δεν παρατηρείται προκνημιαίο μυξοίδημα ή οφθαλμοπάθεια.
Εκτός από τις εκδηλώσεις του υπερθυρεοειδισμού, πολύ συχνά οι ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα εμφανίζουν σημεία και συμπτώματα υποφυσιακής ανεπάρκειας, λόγο της καταστροφής του φυσιολογικού αδένα της υπόφυσης. Πιο συχνά, επηρεάζεται ο άξονας των γοναδοτροφινών που συνοδεύεται από διαταραχές εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες και μειωμένη libido στους άνδρες. Τέλος, λόγω του μεγάλου μεγέθους που έχουν τα αδενώματα αυτά, στο μεγαλύτερο ποσοστών των ασθενών, παρατηρούνται κεφαλαλγία και διαταραχές των οπτικών πεδίων.
Διάγνωση.
Η ανεύρεση αυξημένων επιπέδων των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών σε συνδυασμό με μη κατασταλμένα επίπεδα TSH είναι ενδεικτικά παρουσίας αδενώματος υπόφυσης που εκκρίνει TSH. Επειδή παρόμοια εργαστηριακά ευρήματα παρατηρούνται και στο σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες, όλοι οι ασθενείς με πιθανό θυρεοειδοτρόπο αδένωμα πρέπει να υποβάλλονται σε δυναμικές δοκιμασίες, οι οποίες επιβεβαιώνουν ή αποκλείουν τη νόσο.
*Δοκιμασία διέγερσης με TRH: κατά τη δοκιμασία αυτή εγχύονται 200 μg TRH IV και προσδιορίζονται τα επίπεδα της TSH πριν την έγχυση του φαρμάκου καθώς και 20, 60, 90 και 120 λεπτά μετά από αυτή. Οι ασθενείς που πάσχουν από θυρεοειδοτρόπο αδένωμα, στο 90% των περιπτώσεων, δεν εμφανίζουν ανταπόκριση στην έγχυση TRH, σε αντίθεση με αυτούς που πάσχουν από σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες.
*Δοκιμασία καταστολής με T3: στη δοκιμασία αυτή χορηγούνται 75-100 μg/ημέρα T3 peros για 10 ημέρες, διαιρεμένα σε 3 δόσεις ημερησίως, και προσδιορίζονται τα επίπεδα TSH πριν τη χορήγηση του φαρμάκου, 5 και 10 ημέρες μετά. Καταστολή των επιπέδων της TSH παρατηρείται στο σύνδρομο αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες αλλά όχι στους ασθενείς με θυρεοειδοτρόπο αδένωμα.
Άλλα βιοχημικά ευρήματα που βοηθούν στη διαφοροδιάγνωση των δύο αυτών παθήσεων αποτελούν οι αυξημένες συγκεντρώσεις φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης και C-τελοπεπτιδίου, που παρατηρούνται επί παρουσίας αδενώματος το οποίο εκκρίνει TSH.
Μετά τη βιοχημική επιβεβαίωση της νόσου, απαιτείται απεικονιστικός έλεγχος για την ανεύρεση του αδενώματος με MRI υποθαλάμου-υπόφυσης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις παρατηρούνται και έκτοποι όγκοι που εκκρίνουν TSH.
Θεραπεία.
Θεραπεία εκλογής αποτελεί η διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος. Στους ασθενείς με μικροαδενώματα το ποσοστό της πλήρους χειρουργικής εξαίρεσης είναι αρκετά υψηλό, σε αντίθεση με αυτούς που έχουν μακροαδένωμα. Πριν τη χειρουργική θεραπεία ο ασθενής πρέπει να έλθει σε ευθυρεοειδική κατάσταση. Για το λόγο αυτό, χορηγούνται αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή ανάλογα σωματοστατίνης, σε συνδυασμό με προπρανολόλη.
Στους ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή πάσχουν από υπολειπόμενη νόσο, πρέπει να χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης. Από in vitro μελέτες έχει αποδειχθεί ότι τα θυρεοτρόπα αδενώματα εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης. Η χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη και λανρεοτίδη) οδηγούν σε μειωμένη έκκριση TSH και σε ελάττωση του μεγέθους του αδενώματος. Εκτός από τα ανάλογα σωματοστατίνης, ως φαρμακευτική θεραπεία έχουν χρησιμοποιηθεί και οι αγωνιστές ντοπαμίνης, χωρίς ενθαρρυντικά όμως μέχρι στιγμής αποτελέσματα. Επί αποτυχίας της χειρουργικής και της φαρμακευτικής θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε ακτινοβολία του υποφυσιακού αδενώματος, συμβατική ή στερεοτακτική.
Η ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία εκτιμάται με την κλινική εικόνα και τον εργαστηριακό έλεγχο. Μετά το χειρουργείο η αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών και της TSH δεν είναι συνώνυμη με την πλήρη ίαση. Μη ανιχνεύσιμα επίπεδα TSH, μία εβδομάδα μετά τη χειρουργική επέμβαση και υπό την προϋπόθεση ότι η αντιθυρεοειδική αγωγή ή τα ανάλογα σωματοστατίνης έχουν διακοπεί 10 ημέρες πριν το χειρουργείο, είναι ενδεικτικά πλήρους αφαίρεσης του αδενώματος. Ο ειδικότερος τρόπος επιβεβαίωσης της ολικής εξαίρεσης του αδενώματος είναι η διενέργεια δοκιμασίας καταστολής με Τ3.

Βιβλιογραφική ενημέρωση:
1."Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenomas.", Paolo Beck-Peccoz, Luca Persani, Andrea Lania, Endotext, May 1, 2015. 
2."Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: epidemiology, diagnosis, and management.", Fatemeh G. Amlashi, Nicholas A. Tritos, Endocrine, June 2016, Volume 52, Issue 3, pp 427–440.
3."Σύγχρονο εγχειρίδιο ενδοκρινολογίας.", Τσατσούλης Αγαθοκλής, Λάσπα Ελένη, Φούντας Αθανάσιος, Σύνδεσμος Ελληνικών Ακαδημαϊκών Βιβλιοθηκών.
4."2013- European Thyroid Association Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Thyrotropin-Secreting Pituitary Tumors.", Beck-Peccoz P., Lania A.,Beckers A.,Chatterjee K.,Wemeau J.-L, European Thyroid Journal, Vol. 2, No. 2, 2013.
5. "Thyrotropin-secreting Pituitary Adenomas.", Marina S. Zemskova, Monica C. Skarulis, Diagnosis and Management of Pituitary Disorders, Contemporary Endocrinology, 2008.

Νόσος Cushing.

Η νόσος Cushing αποτελεί μία σχετικά σπάνια ενδοκρινική νόσο που χαρακτηρίζεται από την υπερβολική έκκριση κορτιζόλης στον οργανισμό και οφείλεται στην υπερέκκριση Αδρενοκορτικοτρόπου Ορμόνης-ACTH από ένα καλόηθες αδένωμα της υπόφυσης. Τα συμπτώματα της νόσου είναι ποικίλα και οφείλονται στην δράση των αυξημένων επιπέδων της κορτιζόλης στο αίμα (σύνδρομο Cushing), κι ενώ μπορεί να είναι απειλητικά για την ζωή πολλάκις λανθάνουν της ορθής διάγνωσης και αποδίδονται σε άλλες πιο κοινές παθήσεις. Το γεγονός αυτό δυσκολεύει την έγκαιρη διάγνωση, η οποία μπορεί να καθυστερήσει έως και 6 χρόνια σε ορισμένους ασθενείς, ενώ συχνά απαιτούνται πολλαπλές επισκέψεις σε ιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων και σειρά ειδικών εξετάσεων. Αν η νόσος δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα και αποτελεσματικά, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές στην υγεία των ασθενών, όπως για παράδειγμα διαβήτη, υπέρταση, λοιμώξεις, θρομβώσεις και υπερλιπιδαιμία, μειώνοντας κατά πολύ το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Η θνησιμότητα των ασθενών είναι μέχρι και 8 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τον αντίστοιχο υγιή πληθυσμό, ιδιαίτερα στους ασθενείς όπου δεν επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος της νόσου, ενώ ακόμα και κατόπιν επιτυχούς θεραπείας, αρκετές κλινικές επιπτώσεις παραμένουν, γεγονός που ίσως οφείλεται στη καθυστερημένη διάγνωση.
Το σύνδρομο Cushing είναι μία ορμονική διαταραχή που οφείλεται σε υψηλά επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα. Το σύνδρομο μπορεί να προκληθεί από λήψη γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων, φάρμακα δηλαδή, που έχουν παρόμοια δράση με την κορτιζόλη, (εξωγενές ή ιατρογενές Cushing) ή από όγκους που παράγουν κορτιζόλη (επινεφριδικό σύνδρομο Cushing), Αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH) ή την ορμόνη κορτικοεκλυτίνη-CRH (Corticotropin Realising Hormone). Ο όρος νόσος του Cushing αναφέρεται σε μία συγκεκριμένη αιτία του συνδρόμου, που είναι ο όγκος (αδένωμα) της υπόφυσης, ο οποίος παράγει μεγάλες ποσότητες της φλοιοτρόπου ορμόνης (ACTH) και ως τελικό αποτέλεσμα επιφέρεται αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης. 
Τα αδενώματα της υπόφυσης που υπερεκκρίνουν ACTH αποτελούν το 10% περίπου των αδενωμάτων της υπόφυσης. Στη μεγάλη τους πλειονότητα (≥90%) πρόκειται για μικρο-αδενώματα. Η υπερέκκριση ACTH έχει σαν αποτέλεσμα την υπερέκκριση κορτιζόλης η οποία κλινικά εκδηλώνεται με το χαρακτηριστικό σύμπλεγμα συμπτωμάτων και σημείων του συνδρόμου Cushing. Η πλέον συχνή αιτία σ. Cushing είναι η εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών. Το συνεπεία ενδογενούς υπερκορτιζολαιμίας σύνδρομο Cushing είναι σπάνια νόσος, με επίπτωση μικρότερη του 0,1% στο γενικό πληθυσμό. Το 80% περίπου των περιπτώσεων αυτών οφείλεται σε υποφυσιακή υπερέκκριση ACTH.
Τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν µέλη της οικογένειας των στεροειδών ορµονών τα οποία συντίθενται στο φλοιό των επινεφριδίων. Η απελευθέρωσή τους στη συστηµατική κυκλοφορία διέπεται από κιρκάδιο ρυθµό έκκρισης και τελεί υπό τον έλεγχο του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Ποικίλα στρεσογόνα ερεθίσµατα διεγείρουν τα νευροεκκριτικά κύτταρα του υπεροπτικού και παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάµου µε αποτέλεσµα την έκκριση της κορτικοεκλυτίνης ή εκλυτικής ορµόνης της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορµόνης (CRH) στο πυλαίο κυκλοφορικό σύστηµα της υπόφυσης. Η CRH διεγείρει τα κορτικοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης, τα οποία απελευθερώνουν στη συστηµατική κυκλοφορία την φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορµόνη (ACTH). Η ACTH προάγει τη σύνθεση και έκκριση της κορτιζόλης από τη στηλιδωτή στοιβάδα του φλοιού των επινεφριδίων. Τα απελευθερούµενα επίπεδα της κορτιζόλης δύνανται να ασκήσουν παλίνδροµη αρνητική ρύθµιση του άξονα τόσο στο επίπεδο της υπόφυσης όσο και στο επίπεδο του υποθαλάµου. Τα γλυκοκορτικοειδή διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στη διατήρηση της βασικής και της σχετιζόµενης µε στρες οµοιόστασης, και ρυθµίζουν ένα ευρύ φάσµα φυσιολογικών λειτουργιών απαραίτητων για τη ζωή, όπως την αύξηση, την ανάπτυξη, την αναπαραγωγή, τη διατήρηση του καρδιαγγειακού τόνου, το µεταβολισµό -µε κύριες καταβολικές δράσεις-, την ποιότητα και την ποσότητα της ανοσολογικής αντίδρασης έναντι διαφόρων παθογόνων, λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήµατος, όπως επίσης τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση.
Εκλυτική Ορμόνη της Αδρενοκορτικοτρόπου Ορμόνης (CRH).
Η  κορτικοεκλυτίνη ή CRH είναι ένα πολυπεπτίδιο 41 αμινοξέων που, μαζί με τη βαζοπρεσίνη (αντιδιουρητική ορμόνη-ADH), διεγείρει την έκκριση της ACTH από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης και επακόλουθα της κορτιζόλης και των υπόλοιπων στεροειδικών ορμονών από το φλοιό των επινεφριδίων. Η σύνθεση και έκκρισή της από τον υποθάλαμο ρυθμίζεται από τις συγκεντρώσεις των γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία του αίματος. Εκτός από τον υποθάλαμο, η CRH εκκρίνεται και από τον πλακούντα, με τα επίπεδά της αυξάνονται κατά τα τελευταία στάδια της κύησης και κατά τον τοκετό.
Αδρενοκορτικοτρόπος Ορμόνη (ACTH) και συναφή πεπτίδια.
Η ACTH εκκρίνεται από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης και προέρχεται από ένα μεγαλύτερο πρόδρομο μόριο, την προοπιομελανοκορτίνη (POMC). Από επεξεργασία της τελευταίας προέρχονται και κάποια άλλα, λιγότερο δραστικά, βιολογικά μόρια όπως η β-λιποτροπίνη (β-LPH), από την οποία προέρχεται η γ-λιποτροπίνη (γ-LPH) και η β-ενδορφίνη. Η ACTH με τη σειρά της, σε πολλά είδη με αναπτυγμένο διάμεσο λοβό υπόφυσης αλλά όχι στον άνθρωπο, μπορεί να διασπαστεί σε α-μελανοκορτίνη και σε ένα πεπτίδιο του διάμεσου λοβού που μοιάζει με την κορτικοτροπίνη.
Η κύρια δράση της ACTH είναι η διέγερση της παραγωγής των στεροειδικών ορμονών (γλυκοκορτικοειδή, αλατοκορτικοειδή και ανδρογόνα) από το φλοιό των επινεφριδίων, γεγονός που επιτυγχάνεται με τη σύνδεσή της με τον υποδοχέα της μελανοκορτίνης τύπου ΙΙ. Παράλληλα, ασκεί και τροφική δράση στον επινεφριδιακό φλοιό. Επίσης, η ACTH, καθώς και ορισμένες άλλες ορμόνες που προέρχονται από τη POMC, όπως η β-LPH και η γ-LPH, διεγείρουν τα μελανοκύτταρα και συμμετέχουν στη μελάγχρωση του δέρματος.
Ο έλεγχος της έκκρισης της ACTH είναι πολύ σημαντικός για τη λειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων, αλλά ταυτόχρονα αρκετά πολύπλοκος. Τρεις βασικοί μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της παραγωγής της ACTH:
*Η έκκριση CRH και βαζοπρεσίνης από τον υποθάλαμο.
*Η παραγωγή κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων στην υπόφυση, οι οποίες δρουν τοπικά και ρυθμίζουν την έκκριση της ACTH.
*Τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών στο αίμα. Τα τελευταία ρυθμίζουν την έκκριση τόσο της CRH όσο και της ACTH μέσω ενός συστήματος αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης.
Εκτός από τους τρεις παραπάνω κύριους μηχανισμούς, υπάρχουν και άλλοι παράγοντες οι οποίοι ρυθμίζουν την έκκριση της ACTH και ταυτόχρονα και της κορτιζόλης. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται διάφορες κυτταροκίνες, οι οποίες παράγονται σε καταστάσεις stress. Κατά τη διάρκεια αυτών των καταστάσεων αναστέλλεται ο έλεγχος της έκκρισης της ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή. Η άσκηση αποτελεί, τέλος, έναν άλλον παράγοντα που διεγείρει φυσιολογικά την παραγωγή ACTH.

Η έκκριση της ACTH γίνεται κατά ώσεις ακολουθώντας έναν κιρκάδιο ρυθμό που ελέγχεται κυρίως από την CRH. Με βάση το ρυθμό αυτό, η ACTH αρχίζει να παράγεται μετά τις 04:00 και φτάνει στα μέγιστα επίπεδά της μεταξύ 07:00-08:00. Αντίθετα, οι χαμηλότερες τιμές της παρατηρούνται μεταξύ 23:00 και 03:00. Συνήθως, κατά τη διάρκεια ενός 24ώρου παρατηρούνται 40 ώσεις. Τα τελευταία χρόνια η χρήση ανοσοραδιομετρικών μεθόδων έχει συμβάλει αρκετά στον ευαίσθητο και αξιόπιστο προσδιορισμό των επιπέδων της ACTH. Η τελευταία χαρακτηρίζεται από πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και λόγω της επεισοδιακής έκκρισής της (κατά ώσεις) παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις στα επίπεδά της στο πλάσμα. Για το λόγο αυτό, η μέτρησή της είναι αξιόπιστη όταν πραγματοποιείται τις πρώτες πρωινές ώρες (08:00-09:00 πμ).
Στεροειδικές ορμόνες του φλοιού των επινεφριδιων.
Ο φλοιός των επινεφριδίων είναι υπεύθυνος για την έκκριση σημαντικών στεροειδικών ορμονών όπως τα γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόλη και κορτικοστερόνη), τα αλατοκορτικοειδή (αλδοστερόνη και δεοξυκορτικοστερόνη) και τα επινεφριδιακά ανδρογόνα, με μία διαδικασία που ονομάζεται στεροειδογένεση. Πρόκειται για μία πολύπλοκη διαδικασία η οποία εξαρτάται από ένα μεγάλο αριθμό ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Η παρουσία και η λειτουργία των τελευταίων στις διάφορες ζώνες του φλοιού των επινεφριδίων επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό το είδος της ορμόνης που πρόκειται να παραχθεί. Τα ένζυμα αυτά χωρίζονται, ανάλογα με τη θέση τους στο εσωτερικό των επινεφριδιακών κυττάρων, σε μιτοχονδριακά, όπως το ένζυμο αφαίρεσης της πλευρικής αλυσίδας P450 (P450scc), η 11β-υδροξυλάση (P450c11) και η συνθετάση της αλδοστερόνης (P450aldo), και σε μικροσωμιακά, όπως η 17α-υδροξυλάση (P450c17) και η 21-υδροξυλάση (P450c21) που εδράζονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο.
Η κύρια πρώτη ύλη για την παραγωγή των επινεφριδιακών ορμονών είναι η χοληστερόλη, η οποία με τη μορφή λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) καταλήγει στα επινεφρίδια μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Σύνθεση LDL πραγματοποιείται και από τα ίδια τα επινεφρίδια, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι και οι λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη στεροειδογένεση. Η LDL εισέρχεται στο εσωτερικό των κυττάρων του επινεφριδιακού φλοιού μέσω ενδοκυττάρωσης και, στη συνέχεια, μέσω υδρόλυσης εκκρίνεται ελεύθερη χοληστερόλη.
Το επόμενο βήμα της στεροειδογένεσης είναι η μεταφορά της ενδοκυττάριας χοληστερόλης στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων και η μετατροπή της σε πρεγνενολόνη μέσω της δράσης του ενζύμου P450scc. Σημαντικό ρόλο στη μεταφορά της χοληστερόλης από την εξωτερική στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων επιτελεί η ενεργοποίηση μίας ειδικής πρωτεΐνης, της οξείας ρυθμιστικής πρωτεΐνης της στεροειδογένεσης (StAR).
Σύνθεση Γλυκοκορτικοειδών.
Η πρεγνενολόνη μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα, όπου μέσω της δράσης του ενζύμου 3β-HSD2 μετατρέπεται σε προγεστερόνη, ενώ μέσω της δράσης του ενζύμου P450c17 υπόκειται σε 17α-υδροξυλίωση και μετατρέπεται σε 17-υδροξυπρεγνενολόνη. Στη συνέχεια, παράγεται η 17-υδροξυπρογεστερόνη (17-ΟΗΡ) μέσω υδροξυλίωσης της προγεστερόνης από το P450c17, και μέσω της δράσης της 3β-HSD2 στην 17-υδροξυπρεγνενολόνη. Η διαδικασία της 17α-υδροξυλίωσης είναι απαραίτητη για τη σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών και δεν πραγματοποιείται στη σπειροειδή ζώνη των επινεφριδίων, καθώς η τελευταία δεν εκφράζει το P450c17.
Επόμενο στάδιο της παραγωγής των γλυκοκορτικοειδών αποτελεί η 21-υδροξυλίωση της προγεστερόνης στη δικτυωτή ζώνη και της 17-ΟΗΡ στη στηλιδωτή ζώνη του φλοιού τωνεπινεφριδίων, σε 11-δεοξυκορτικοστερόνη (DOC) και 11-δεοξυκορτιζόλη αντίστοιχα, μέσω της δράσης του ενζύμου P450c21. Στη συνέχεια, στα μιτοχόνδρια, οι δύο αυτές ορμόνες υπόκεινται σε 11β-υδροξυλίωση από το ένζυμο P450c11 και μετατρέπονται σε κορτικοστερόνη και κορτιζόλη αντίστοιχα. Η DOC μετατρέπεται σε κορτικοστερόνη και μέσω της δράσης του P450aldo.
Σύνθεση Ανδρογόνων.
Το P450c17 εμφανίζει επιπλέον δράση 17,20-λυάσης, εκτός από 17α-υδροξυλάσης, μέσω της οποίας πραγματοποιείται η παραγωγή των επινεφριδιακών ανδρογόνων, της ανδροστενεδιόνης και της DHEA, από την 17-ΟΗΡ και την 17-υδροξυπρεγνενολόνη αντίστοιχα. Η 17-ΟΗΡ δεν αποτελεί το κατάλληλο υπόστρωμα για τη δράση του P450c17, οπότε είναι πολύ μικρή η μετατροπή της πρώτης σε ανδροστενεδιόνη, η οποία κυρίως παράγεται από τη DHEA μέσω της δράσης του ενζύμου 3β-HSD2. Η DHEA, στη συνέχεια, μετατρέπεται σε DHEAs μέσω της επίδρασης μίας θειοκινάσης.
Εκτός από τα παραπάνω ανδρογόνα (ανδροστενεδιόνη, DHEA και DHEAs), τα επινεφρίδια έχουν τη δυνατότητα να παράγουν και μία πολύ μικρή ποσότητα τεστοστερόνης.
Στους άντρες, η συμβολή των επινεφριδίων στην έκκριση ανδρογόνων είναι πάρα πολύ μικρή, διότι η κύρια θέση παραγωγής τους είναι οι όρχεις. Αντίθετα στις γυναίκες, τα επινεφριδιακά ανδρογόνα είναι ιδιαιτέρως σημαντικά, καθώς αποτελούν το 40% περίπου των συνολικά κυκλοφορούντων ανδρογόνων. Τα επινεφριδιακά ανδρογόνα, όμως, έχουν ελάχιστη βιολογική δραστηριότητα και λειτουργούν κυρίως ως πρόδρομες ουσίες που μετατρέπονται στους περιφερικούς ιστούς στις δραστικές μορφές των ανδρογόνων, δηλαδή την τεστοστερόνη και τη διυδροτεστοστερόνη.
Σύνθεση Αλατοκορτικοειδών.
Το κύριο αλατοκορτικοειδές που εκκρίνεται από τα επινεφρίδια είναι η αλδοστερόνη. Αλατοκορτικοειδή δράση παρουσιάζουν, επίσης, η κορτικοστερόνη και η DOC, οι οποίες εκκρίνονται στη στηλιδωτή και στη δικτυωτή ζώνη των επινεφριδίων. Η σύνθεση της αλδοστερόνης και των ενδιάμεσων μεταβολιτών της πραγματοποιείται μόνο στη σπειροειδή ζώνη των επινεφριδίων λόγω του γεγονότος ότι το απαραίτητο ένζυμο για τη μετατροπή της κορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη, το P450aldo, βρίσκεται μόνο σε αυτή τη ζώνη. Συγκεκριμένα, με τη δράση αυτού του ενζύμου, η κορτικοστερόνη μετατρέπεται σε 18-υδροξυκορτικοστερόνη, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε αλδοστερόνη.
Η κύρια δράση των αλατοκορτικοειδών, και συγκεκριμένα της αλδοστερόνης, είναι η ρύθμιση του εξωκυττάριου όγκου και της ομοιοστασίας του καλίου. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω σύνδεσης της αλδοστερόνης με τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών στο κυτταρόπλασμα των επιθηλιακών κυττάρων διάφορων οργάνωνστόχων, ιδίως των νεφρών.
Οι πρωτεΐνες που εκκρίνονται μετά την επίδραση του συμπλέγματος αλδοστερόνης-υποδοχέα στον πυρήνα των κυττάρων στόχων ρυθμίζουν το δίαυλο νατρίου, διευκολύνοντας έτσι την είσοδο του τελευταίου στα σωληναριακά κύτταρα. Η αυξημένη διαφορά του ηλεκτρικού δυναμικού που δημιουργείται κατά μήκος του νεφρικού σωληναρίου ενισχύει την σωληναριακή απέκκριση καλίου και ιόντων υδρογόνου, ενώ το σωληναριακό νάτριο μετακινείται στο εξωκυττάριο υγρό, συμβάλλοντας έτσι στη διατήρηση του όγκου πλάσματος.
Εκτός από τις παραπάνω δράσεις, η αλδοστερόνη εμφανίζει και μερικές πρόσθετες, μη κλασικές, οι οποίες δεν επηρεάζουν τη ρύθμιση της ομοιοστασίας του νατρίου και του καλίου. Αυτές ασκούνται στα μη επιθηλιακά κύτταρα, πάλι μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Οι δράσεις αυτές περιλαμβάνουν την έκφραση γονιδίων κολλαγόνου που ρυθμίζουν διάφορους ιστικούς αυξητικούς παράγοντες, και γονιδίων που ελέγχουν τη φλεγμονή. Αποτέλεσμά τους είναι η εμφάνιση μικροαγγειοπάθειας και ίνωσης σε ιστούς όπως η καρδιά, τα αγγεία και οι νεφροί.
Ρύθμιση της έκκρισης των Επινεφριδιακών Ορμονών.
Η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών και των επινεφριδιακών ανδρογόνων υπόκειται στον έλεγχο του υποθαλαμικού-υποφυσιακού-επινεφριδιακού άξονα (HPA) και συγκεκριμένα της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH). Η τελευταία, η οποία είναι η τροφική ορμόνη της στηλιδωτής και της δικτυωτής ζώνης των επινεφριδίων, ασκεί τόσο άμεση όσο και χρόνια δράση στο φλοιό των επινεφριδίων διεγείροντας την ανάπτυξή του και τη στεροειδογένεση. Λόγω αυτής της δράσης, η χρόνια διέγερση των επινεφριδίων από την ACTH οδηγεί σε φλοιοεπινεφριδιακή υπερπλασία και υπερτροφία, ενώ η έλλειψη της ACTH οδηγεί σε φλοιοεπινεφριδιακή ατροφία.
Η έκκριση της ACTH, και επακόλουθα της κορτιζόλης, ελέγχεται κυρίως από τον υποθάλαμο μέσω της εκλυτικής ορμόνης της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (CRH) και της βαζοπρεσίνης (AVP). Άλλοι μηχανισμοί οι οποίοι επηρεάζουν την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών είναι ο ενδογενής κιρκάδιος ρυθμός της ACTH, η απάντηση του HPA άξονα σε καταστάσεις stress και το σύστημα αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή.
Η ACTH εκκρίνεται κατά ώσεις ακολουθώντας έναν κιρκάδιο ρυθμό, κατά τον οποίο τα επίπεδά της φθάνουν στο μέγιστο βαθμό κατά την αφύπνιση και μειώνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας πέφτοντας στο ναδίρ το απόγευμα. Ακολουθώντας το ίδιο πρότυπο, η έκκριση της κορτιζόλης είναι χαμηλή κατά τη διάρκεια της νύχτας, με τα κύρια εκκριτικά της επεισόδια να εμφανίζονται μεταξύ 7ης και 8ης ώρας ύπνου. Όπως η ACTH, έτσι και τα επίπεδα κορτιζόλης υποχωρούν σταδιακά κατά τη διάρκεια της ημέρας, καθώς παρατηρούνται εκκριτικές ώσεις μικρότερης έντασης και μικρότερου αριθμού. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, η άσκηση και η σίτιση αποτελούν επιπλέον ερεθίσματα για την έκκριση ACTH και κορτιζόλης. Εκτός από τον κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης της ACTH, το σωματικό stress αποτελεί άλλο έναν κύριο παράγοντα ρύθμισης της παραγωγής κορτιζόλης. Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες διεγείρουν την έκκριση της ACTH, είτε άμεσα είτε μέσω αυξημένης παραγωγής CRH, με αποτέλεσμα την έκκριση κορτιζόλης. Η επίδραση του stress στην παραγωγή κορτιζόλης είναι τόσο σημαντική που σε καταστάσεις παρατεταμένου stress μπορεί να παρατηρηθεί ακόμη και κατάργηση του κιρκάδιου ρυθμού έκκρισης της κορτιζόλης.
Τέλος, βασικό ρυθμιστή της έκκρισης της ACTH και της κορτιζόλης αποτελεί το σύστημα της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης από τα γλυκοκορτικοειδή, που ασκείται σε δύο χρόνους στο επίπεδο του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Στα πλαίσια της ταχείας αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης, η οποία εξαρτάται από το ρυθμό μεταβολής των επιπέδων κορτιζόλης, αναστέλλεται η έκκριση της CRH και της AVP από τον υποθάλαμο, καθώς και της ACTH από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Από την άλλη πλευρά, η παρατεταμένη αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση, η οποία εξαρτάται από την τιμή των επιπέδων κορτιζόλης, οφείλεται στη μειωμένη σύνθεση της CRH, της AVP και της ACTH.
Η έκκριση των επινεφριδιακών ανδρογόνων υπόκειται και αυτή στον έλεγχο του HPA άξονα. Συγκεκριμένα, η DHEA και η ανδροστενεδιόνη ακολουθούν έναν κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης παρόμοιο με αυτόν της κορτιζόλης. Η DHEAs, από την άλλη πλευρά, δεν ακολουθεί αυτό το ρυθμό, λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της στην κυκλοφορία του αίματος.
Η έκκριση της αλδοστερόνης ρυθμίζεται από τρεις κύριους παράγοντες: την αγγειοτενσίνη II, τα επίπεδα καλίου και σε μικρότερο βαθμό από την ACTH. Το κάλιο και η αγγειοτενσίνη II διεγείρουν την έκκριση της αλδοστερόνης αυξάνοντας τη μεταγραφή του P450aldo. Αντίθετα, η επίδραση της ACTH είναι πολύ μικρή και διαφέρει ανάλογα με τη διάρκεια διέγερσης των επινεφριδίων. Η οξεία διέγερση της σπειροειδούς ζώνης των επινεφριδίων από την ACTH οδηγεί σε πολύ μικρή αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, ενώ η χρόνια διέγερση δεν έχει καμία δράση στην παραγωγή αλδοστερόνης, αντίθετα μπορεί να προκαλέσει καταστολή της έκκρισής της. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η ACTH δεν ασκεί καμία δράση στη μεταγραφή ή στην ενεργότητα του P450aldo.
Η παραγωγή της αγγειοτενσίνης ΙΙ, και επακόλουθα της αλδοστερόνης, καθορίζεται από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η ρενίνη είναι ένα ένζυμο που εκκρίνεται από την παρασπειραματική συσκευή των νεφρών και η παραγωγή της ελέγχεται από τέσσερις βασικούς παράγοντες:
1. Από υποδοχείς που βρίσκονται στο τοίχωμα του προσαγωγού αρτηριδίου των νεφρών και οι οποίοι διεγείρονται από μειώσεις της νεφρικής αρτηριακής πίεσης αιμάτωσης
2. Από τα κύτταρα της πυκνής θηλής που δρουν ως χημειοϋποδοχείς για τον έλεγχο των επιπέδων νατρίου και χλωρίου στο άπω νεφρικό σωληνάριο
3. Από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα
4. Από χημικούς παράγοντες όπως το κάλιο, η αγγειοτενσίνη II και τα κολπικά νατριουρητικά πεπτίδια.
Με βάση τη λειτουργία των παραγόντων αυτών, η ρενίνη εκκρίνεται σε καταστάσεις χαμηλής νεφρικής αρτηριακής πίεσης αιμάτωσης, χαμηλής συγκέντρωσης νατρίου στα νεφρικά σωληνάρια και σε καταστάσεις υποκαλιαιμίας.
Μεταβολισμός των Επινεφριδιακών Ορμονών.
Ο μεταβολισμός της κορτιζόλης πραγματοποιείται κυρίως στο ήπαρ και σε μικρότερο βαθμό στους νεφρούς. Σημαντικό ρόλο επιτελεί το ένζυμο 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση τύπου 2 (11β-HSD2), η οποία μετατρέπει την κορτιζόλη στη βιολογικά αδρανή κορτιζόνη στα δύο παραπάνω όργανα. Η τελευταία, αφού υποβληθεί σε έναν αριθμόμεταβολικών μετατροπών, αποβάλλεται τελικά από τους νεφρούς. Η δράση της 11β-HSD2 στους νεφρούς έχει μεγάλη σημασία, διότι προστατεύει τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών από τη διέγερσή του από την κορτιζόλη. Μέσω της μετατροπής της τελευταίας σε κορτιζόνη και την αδρανοποίησή της αποτρέπεται η εμφάνιση υπέρτασης.
Πολλές παθήσεις επηρεάζουν το μεταβολισμό της κορτιζόλης. Αύξηση του μεταβολισμού και της απέκκρισης κορτιζόλης παρατηρείται στον υπερθυρεοειδισμό, ενώ το αντίστροφο παρατηρείται στον υποθυρεοειδισμό. Μειωμένη κάθαρση της κορτιζόλης παρατηρείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο, νευρογενή ανορεξία και επί ασιτίας. Από την άλλη πλευρά, αυξημένη κάθαρση παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη.
Όπως η κορτιζόλη, έτσι και η αλδοστερόνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και λιγότερο στους νεφρούς, ενώ η κάθαρσή της είναι μειωμένη στους ασθενείς με κίρρωση, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και με ασκίτη.
Τέλος, όσον αφορά τα επινεφριδιακά ανδρογόνα, η DHEA μετατρέπεται σε DHEAs και ανδροστενεδιόνη, κυρίως στα επινεφρίδια αλλά επίσης στο ήπαρ και στους νεφρούς. Η ανδροστενεδιόνη τελικά μετατρέπεται στους περιφερικούς ιστούς είτε σε τεστοστερόνη είτε σε ανδροστερόνη.
Βιολογικές δράσεις των Επινεφριδιακών Ορμονών.
Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών είναι πολλαπλές και ασκούνται μέσω της σύνδεσής τους με ειδικούς υποδοχείς, τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, οι οποίοι απαντώνται σε όλους τους ιστούς.
Η κορτιζόλη ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης αίματος μέσω της δράσης της στο γλυκογόνο και στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Συγκεκριμένα, στο ήπαρ η κορτιζόλη διεγείρει την εναπόθεση γλυκογόνου και αυξάνει τη νεογλυκογένεση. Από την άλλη πλευρά, στους περιφερικούς ιστούς (μυϊκό και λιπώδη) αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης οδηγώντας στην εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη και αυξημένων επιπέδων σακχάρου αίματος.
Όσον αφορά το μεταβολισμό των πρωτεϊνών, η κορτιζόλη αναστέλλει την πρόσληψη των αμινοξέων και την πρωτεϊνοσύνθεση στους περιφερικούς ιστούς. Επίσης, προάγει τον καταβολισμό των πρωτεϊνών στους μύες, στο δέρμα και στα οστά, γεγονός που συνεπάγεται την απελευθέρωση των αμινοξέων στο αίμα, τα οποία χρησιμοποιούνται κατόπιν στη νεογλυκογένεση.
Στο λιπώδη ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν τη λιπόλυση με αποτέλεσμα την απελευθέρωση λιπαρών οξέων και γλυκερόλης στην κυκλοφορία. Παρόλα αυτά, σε καταστάσεις περίσσειας γλυκοκορτικοειδών παρατηρείται αυξημένη εναπόθεση λίπους στο πρόσωπο, τον τράχηλο και την κοιλιά.
Εκτός από τη μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης και την εμφάνιση ινσουλινοαντίστασης, τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν καταβολική δράση στους μύες, και συγκεκριμένα προκαλούν ατροφία και μειωμένη πρωτεΐνοσύνθεση. Στο δέρμα και στο συνδετικό ιστό αναστέλλουν τους ινοβλάστες, ενώ ταυτόχρονα μειώνουν τη σύνθεση και την παραγωγή κολλαγόνου. Συνέπεια αυτών των δράσεων είναι η λέπτυνση του δέρματος, η πτωχή επούλωση των τραυμάτων και η εύκολη πρόκληση εκχυμώσεων.
Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ασκείται σε δύο σημεία, στα αγγεία και στους νεφρούς. Στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, τα γλυκοκορτικοειδή οδηγούν σε αυξημένη ευαισθησία των αγγειοσυσπαστικών παραγόντων, όπως οι κατεχολαμίνες και η αγγειοτενσίνη II, προκαλώντας έτσι αυξημένο περιφερικό αγγειακό τόνο. Από την άλλη πλευρά, στους νεφρούς η δράση των γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται από το είδος του υποδοχέα που διεγείρουν. Η σύνδεσή τους με τον γλυκοκορτικοειδικό υποδοχέα οδηγεί σε αυξημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και αυξημένη απέκκριση νατρίου και ύδατος. Αντίθετα, η σύνδεσή τους με τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών, όσο αυτή επιτρέπεται από το ένζυμο 11β-HSD2, οδηγεί σε κατακράτηση νατρίου και απώλεια καλίου.
Η ακριβής δράση των γλυκοκορτικοειδών στην ομοιοστασία του ασβεστίου και στα οστά δεν έχει διερευνηθεί πλήρως. Είναι γνωστό όμως ότι η περίσσεια γλυκοκορτικοειδών προκαλεί αρνητικές επιδράσεις στα οστά και στο μεταβολισμό του ασβεστίου. Στα πρώτα, αναστέλλει τη λειτουργία των οστεοβλαστών και αυξάνει την οστική απορρόφηση προκαλώντας οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Όσον αφορά την ομοιοστασία του ασβεστίου, σε καταστάσεις υπερκορτιζολαιμίας παρατηρείται αυξημένη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και μειωμένη εντερική απορρόφηση, με αποτέλεσμα την αντιρροπιστική υπερέκκριση παραθορμόνης.
Ο σημαντικός ρόλος των γλυκοκορτικοειδών στην καταστολή της ανοσολογικής και της φλεγμονώδους απάντησης αποτέλεσε το έναυσμα για τη δημιουργία φαρμακευτικών γλυκοκορτικοειδικών σκευασμάτων για την αντιμετώπιση αυτοάνοσων και φλεγμονωδών παθήσεων. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν τον αριθμό των λεμφοκυττάρων, των μονοκυττάρων και των ηωσινοφίλων, ενώ αντίστροφα αυξάνουν τον αριθμό των πολυμορφοπύρηνων ενισχύοντας την απελευθέρωσή τους από το μυελό των οστών και μειώνοντας τη μετακίνησή τους εκτός των αγγείων. Επιπρόσθετα, αναστέλλουν τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα, μειώνουν τη φαγοκυτταρική ικανότητα των τελευταίων καθώς και τη μετανάστευση των φλεγμονωδών κυττάρων στα σημεία της φλεγμονής. Τα γλυκοκορτικοειδή, τέλος, καταστέλλουν την τοπική φλεγμονώδη απάντηση αναστέλλοντας τη δράση της ισταμίνης.
Ο εγκέφαλος αποτελεί ένα σημαντικό όργανο στόχο των γλυκοκορτικοειδών, αφού τόσο η περίσσεια όσο και η έλλειψη των τελευταίων επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τη συμπεριφορά και τη νοητική λειτουργία. Συγκεκριμένα, υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των αλατοκορτικοειδών έχουν ανευρεθεί στο φλοιό του εγκεφάλου, στον υποθάλαμο, στον ιππόκαμπο και στην παρεγκεφαλίδα.
Ο ρόλος των γλυκοκορτικοειδών είναι ιδιαίτερα σημαντικός στην ανάπτυξη του εμβρύου καθώς διεγείρουν την ωρίμαση των πνευμόνων, μέσω της παραγωγής του επιφανειοδραστικού παράγοντα, και την ανάπτυξη των ηπατικών και γαστρεντερικών ενζυμικών συστημάτων. Αντίθετα, στην παιδική ηλικία η περίσσεια των γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε μειωμένη ανάπτυξη, λόγω της καταβολικής της δράσης στο συνδετικό ιστό, στους μύες και στα οστά και λόγω αναστολής της δράσης της IGF-1.
Τα γλυκοκορτικοειδή, όταν βρίσκονται σε περίσσεια, επηρεάζουν τη θυρεοειδική λειτουργία, άμεσα αναστέλλοντας την έκκριση της TSH και έμμεσα μειώνοντας την περιφερική μετατροπή της T4 σε T3. Παράλληλα, δρουν στον υποθάλαμο μειώνοντας τον ρυθμό έκκρισης της GnRH, και στην υπόφυση αναστέλλοντας την έκκριση της LH και της FSH.
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις των γλυκοκορτικοειδών επιδρούν στους οφθαλμούς αυξάνοντας την ενδοφθάλμια πίεση, ενώ στο γαστρεντερικό σύστημα οδηγούν στην εμφάνιση πεπτικού έλκους ή παγκρεατίτιδας.
Σύνδρομο Cushing.
Η κλινική εκδήλωση της υπερκορτιζολαιμίας από οποιαδήποτε αιτία καλείται σύνδρομο Cushing. To σύνδρομο Cushing είναι ένα συστηματικό νόσημα το οποίο προκαλείται από την παρατεταμένη έκθεση του ανθρώπινου οργανισμού σε αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών, ενδογενούς ή εξωγενούς προέλευσης.
Το σύνδρομο Cushing χωρίζεται σε δύο μεγάλες κατηγορίες ανάλογα με το αν η υπερκορτιζολαιμία είναι εξαρτώμενη ή όχι από την ACTH:
1. ACTH-Εξαρτώμενο Σύνδρομο
2. ACTH-Μη Εξαρτώμενο Σύνδρομο.
Το σύνδρομο προκαλείται από υπερέκκριση ACTH από την υπόφυση (νόσος Cushing – 70% των περιπτώσεων) έκτοπη παραγωγή ACTH, αυτόνομη παραγωγή κορτιζόλης από τα επινεφρίδια ή εξωγενή χορήγηση κορτικοειδών.  Έχει διάφορες κλινικές εκδηλώσεις εκ των οποίων κάποιες είναι χαρακτηριστικές, ενώ άλλες είναι μη ειδικές και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Η αιτιολογία ποικίλει, και η πιο συχνή αιτία υπερκορτιζολαιμίας είναι η εξωγενής χορήγηση κορτιζονούχων σκευασμάτων, ενώ η ενδογενής υπερκορτιζολαιμία μπορεί να οφείλεται σε αδενώματα των επινεφριδίων ή της υπόφυσης, σε καρκινώματα των επινεφριδίων, σε άλλους όγκους μη υποθαλαμικής ή υποφυσιακής προέλευσης (έκτοπη έκκριση ACTH ή CRH), σε υπερπλασία επινεφριδίων και σε άλλα πιο σπάνια αίτια. Η διάγνωση της νόσου και η όσο το δυνατόν πιο γρήγορη αντιμετώπισή της είναι μεγάλης σημασίας, γιατί οι επιπτώσεις της υπερκορτιζολαιμίας σε μη επαρκώς ελεγχόμενη νόσο είναι αιτία  αυξημένης  θνησιμότητας.
ACTH-Εξαρτώμενο σύνδρομο Cushing.
Χαρακτηρίζεται από αυτόνομη υπερπαραγωγή ACTH από έναν όγκο που οδηγεί σε υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων και σε υπερλειτουργία του. Τα αυξημένα επίπεδα της κορτιζόλης οδηγούν σε μειωμένη έκκριση CRH και AVP από τον υποθάλαμο και της ACTH από την υπόφυση.
To ACTH-εξαρτώμενο σύνδρομο αποτελεί το 80% των περιπτώσεων του σ. Cushing. Εξ αυτού το 80% οφείλεται σε υποφυσιακό κορτικοτρόπο αδένωμα (νόσος Cushing) και το υπόλοιπο 20% οφείλεται σε σύνδρομο έκτοπης παραγωγής ACTH ή CRH.
Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις της νόσου Cushing οφείλονται σε αδένωμα της υπόφυσης, αν και πολύ σπάνια μπορεί να οφείλονται σε διάχυτη υπερπλασία των κορτικοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης. Πρόκειται συνήθως για μικροαδενώματα (διάμετρος ≤1 cm), ενώ τα μακροαδενώματα (διάμετρος ≥1 cm) παρατηρούνται σε πολύ μικρό ποσοστό.
Σε ποσοστό 15% των ασθενών, το σύνδρομο Cushing σχετίζεται με αυξημένη παραγωγή ACTH από μη υποφυσιακούς όγκους, γνωστό ως σύνδρομο έκτοπης έκκρισης ACTH. Το σύνδρομο αυτόπαρατηρείται τόσο σε όγκους υψηλής κακοήθειας, όπως ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, όσο και σε ήπιους νευροενδοκρινικούς όγκους, όπως το καρκινοειδές των βρόγχων.
Στο σύνδρομο αυτό, τα επίπεδα της κορτιζόλης και της ACTH είναι συνήθως αρκετά υψηλά και υψηλότερα από τα αντίστοιχα της νόσου Cushing. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε ταχεία εμφάνιση συμπτωμάτων, συνήθως σε διάστημα μικρότερο των 3 μηνών. Οι ασθενείς παρουσιάζουν κυρίως μελάγχρωση, κεντρομελική αδυναμία και διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Η παραγωγή της ACTH και της κορτιζόλης δεν καταστέλλεται από τη δεξαμεθαζόνη ή από τα υπόλοιπα γλυκοκορτικοειδή, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις τα τελευταία μπορούν να αυξήσουν την παραγωγή τους.
Το σύνδρομο έκτοπης έκκρισης CRH αποτελεί μία πάρα πολύ σπάνια αιτία υποφυσιακά εξαρτώμενου σ. Cushing. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περιστατικά κατά τα οποία ένας όγκος (συνήθως βρογχικό καρκινοειδές, μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς ή καρκίνος προστάτη) εκκρίνει CRH ή ταυτόχρονα και ACTH. Η έκκριση της CRH οδηγεί σε υπερπλασία των κορτικοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης και σε υπερέκκριση ACTH, με συνέπεια την αμφοτερόπλευρη υπερπλασία των επινεφριδίων και την υπερέκκριση κορτιζόλης.
ACTH-Μη Εξαρτώμενο Σύνδρομο Cushing.
Στο σύνδρομο αυτό, η αυξημένη παραγωγή της κορτιζόλης προκαλεί καταστολή της έκκρισης της CRH και της ACTH, εξαιτίας του μηχανισμού της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης. Λόγω της καταστολής αυτής, τα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης ατροφούν όπως και η δικτυωτή και στηλιδωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Οφείλεται σε 4 κύριες αιτίες:
1. Νεόπλασμα επινεφριδίων (αδένωμα ή καρκίνωμα),
2. Πρωτοπαθής κεγχρωσμένη οζώδης υπερπλασία επινεφριδίων,
3. Πρωτοπαθής μακροοζώδης υπερπλασία επινεφριδίων,
4. Εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών (ιατρογενής ή προκλητή).
Εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών.
Η εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, είτε ιατρογενούς αιτιολογίας είτε προκλητή, αποτελεί το πιο συχνό αίτιο σ. Cushing. Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν την έκκριση τόσο της CRH όσο και της ACTH, προκαλώντας έτσι αμφοτερόπλευρη φλοιοεπινεφριδιακή ατροφία. Οι συγκεντρώσεις της ACTH, της κορτιζόλης ορού και ούρων είναι πάντα χαμηλές (εκτός αν το φάρμακο που χορηγείται είναι η υδροκορτιζόνη). Η πρόοδος εγκατάστασης του σ. Cushing εξαρτάται από τη δόση, την ισχύ και τη διάρκεια χορήγησης του κορτικοειδούς. Εκτός από τα γλυκορτικοειδή, η μεγάλης διάρκειας χρήση της οξικής μεγεστρόλης μπορεί να προκαλέσει σ. Cushing, αφού ο φαρμακευτικός αυτός παράγοντας έχει και γλυκοκορτικοειδική δράση.
Συμπτώματα και ενδείξεις.
Τα συμπτώματα του συνδρόμου περιλαμβάνουν ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους με ιδιάζουσα κατανομή και συσσώρευση λίπους στον αυχένα, το κορμό και την κοιλιακή χώρα. Χαρακτηριστικό του συνδρόμου είναι και το πανσεληνοειδές πρόσωπο, που οφείλεται σε συσσώρευση λίπους στην περιοχή του προσώπου. Άλλα συμπτώματα είναι η υπεριδρωσία, η τηλεαγγειεκτασία και οι δερματικές αλλοιώσεις με τις χαρακτηριστικές ερυθροϊώδεις ραβδώσεις. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να προκληθεί υπερκαλιαιμία. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης μπορούν να επηρεάσουν και άλλα ενδοκρινικά συστήματα και να προκαλέσουν, για παράδειγμα, αϋπνία, μειωμένη libido και κόπωση. Στις γυναίκες, αύξηση του επιπέδου των ανδρογόνων ενδέχεται να προκαλέσει αμηνόρροια ή ολιγοαμηνόρροια και υπογονιμότητα. Συχνές είναι και οι ψυχικές διαταραχές, όπως οι διάφορες ψυχώσεις, η κατάθλιψη και το άγχος.
Άλλες ενδείξεις του συνδρόμου είναι η πολυουρία και η πολυδιψία, η υπέρταση και η αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία επιφέρει υπεργλυκαιμία. Μη θεραπεία του συνδρόμου μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακές παθήσεις και αυξημένη θνησιμότητα. Ακόμη, μπορούν να εμφανιστούν εωσινοπενία, λεμφοπενία και οστεοπόρωση.
Η αύξηση του σωματικού βάρους και η παχυσαρκία αποτελούν τα συνηθέστερα ευρήματα του σ. Cushing. Η παχυσαρκία είναι κυρίως κεντρικού τύπου και περιλαμβάνει το πρόσωπο, τον αυχένα, την κοιλιά και την πύελο. Ο βαθμός κατανομής του λιπώδους ιστού ποικίλλει και εξαρτάται από την άσκηση και τη δίαιτα. Ακόμη και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους του ασθενούς παρατηρείται κεντρική κατανομή του λίπους. Συγκέντρωση λιπώδους ιστού παρατηρείται, επίσης, στις παρειές και στους κροταφικούς βόθρους, με αποτέλεσμα την εμφάνιση του πανσεληνοειδούς προσωπείου. Ένα άλλο χαρακτηριστικό σημείο του συνδρόμου, που οφείλεται στην αυξημένη παρουσία λίπους, είναι η πληρότητα των υπερκλείδιων βόθρων, αν και μπορεί να εμφανισθεί σε απλά παχύσαρκους ασθενείς. Η παρουσία βουβάλειου ύβου (Bufallo Hump) αποτελεί και αυτή ένα σημείο αρκετά σύνηθες στο σ. Cushing, αν και εξαρτάται από το βαθμό παχυσαρκίας του ασθενούς.
Η μυοπάθεια είναι ένα από τα χαρακτηριστικά σημεία του CS και οφείλεται στη καταβολική δράση της περίσσειας των γλυκοκορτικοειδών στους σκελετικούς μύες. Προσβάλλει κυρίως τους κεντρικούς μύες των κάτω άκρων (προκαλώντας κεντρομελική αδυναμία) και τους μύες της ωμικής ζώνης. Πολλοί ασθενείς αδυνατούν να εγερθούν από την καθιστή θέση χωρίς τη βοήθεια των άνω άκρων, ενώ σε πιο σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί αδυναμία ανάβασης σκαλοπατιών.
Η προσβολή του δέρματος αποτελεί ένα πολύ συχνό σημείο του συνδρόμου Cushing. Οι κύριες βλάβες που εμφανίζονται είναι:
1. Λέπτυνση του δέρματος: Η υπερκορτιζολαιμία οδηγεί σε λέπτυνση του δέρματος και ελάττωση του υποδόριου λίπους σε τέτοιο βαθμό που είναι εμφανή τα υποδόρια αγγεία. Κατά την κλινική εξέταση η σπαργή είναι πολύ μειωμένη, ενώ μπορεί να παρατηρηθεί και αποκόλληση της επιδερμίδας με τη χρήση του λευκοπλάστ (σημείο Liddle).
2. Ραβδώσεις: Οι τυπικές ερυθροϊώδεις ραβδώσεις, εύρους μεγαλύτερου του 1 cm, αποτελούν σχεδόν παθογνωμονικό εύρημα του συνδρόμου. Εμφανίζονται κυρίως στην κοιλιακή χώρα, τους μηρούς, τα άνω άκρα και τους μαστούς. Πρέπει να διαχωρίζονται από τις ραβδώσεις της κύησης ή της απότομης απώλειας βάρους που είναι μικρότερες και πιο λευκωπές.
3. Εκχυμώσεις: Δημιουργούνται μετά από κάκωση ελάχιστης δύναμης την οποία συνήθως ο ασθενής δε θυμάται. Οφείλονται στην έλλειψη του υποδόριου συνδετικού ιστού. Παράλληλα, μπορεί να παρατηρηθούν και εκτεταμένες εκχυμώσεις κατά τη διαδικασία της φλεβοκέντησης.
4. Μελάγχρωση: Μελάγχρωση του δέρματος παρατηρείται μόνο στο ACTH- εξαρτώμενο σ. Cushing και ιδιαίτερα στις περιπτώσεις της έκτοπης έκκρισης ACTH, όπου τα επίπεδα της τελευταίας είναι πολύ αυξημένα. Προκαλείται λόγω διέγερσης των υποδοχέων των μελανοκυττάρων από την ACTH και η ένταση της μελάγχρωσης εξαρτάται από τη διάρκεια και το βαθμό αύξησης της έκκρισης ACTH. Η μελάγχρωση μπορεί να είναι γενικευμένη, αλλά είναι πιο εμφανής στις περιοχές που είναι εκτεθειμένες στον ήλιο (πρόσωπο, λαιμός, χέρια) και στα σημεία πίεσης (όπως οι αγκώνες, τα γόνατα, η σπονδυλική στήλη και οι ώμοι). Εστιακή μελάγχρωσημπορεί να παρατηρηθεί, επίσης, κυρίως στην έσω επιφάνεια των χειλιών και στο βλεννογόνο των ούλων. Χειρουργικές τομές ή τραύματα του δέρματος, που δημιουργούνται κατά την περίοδο που η ACTH είναι αυξημένη, εμφανίζουν μόνιμη μελάγχρωση σε αντίθεση με αυτά που δημιουργούνται πριν ή μετά την αύξησή της. Τέλος, μπορεί να παρατηρηθεί μελανίζουσα ακάνθωση στις μασχαλιαίες χώρες και γύρω από τον αυχένα.
5. Μυκητιασικές Λοιμώξεις: Κυρίως εμφανίζονται με τη μορφή της ποικιλόχρωμης πιτυρίασης, συνήθως στον κορμό, καθώς και ως ονυχομυκητιάσεις.
Τα οστά αποτελούν άλλο ένα όργανο στόχο της υπερκορτιζολαιμίας. Η τελευταία προκαλεί μειωμένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, μειωμένη επαναρρόφηση ασβεστίου από τους νεφρούς, μειωμένη οστική παραγωγή καθώς και αυξημένη οστική απορρόφηση, οδηγώντας έτσι στην οστεοπόρωση. Η μειωμένη νεφρική επαναρρόφηση του ασβεστίου σε συνδυασμό με την αυξημένη οστική απορρόφηση έχει ως αποτέλεσμα την υπερασβεστιουρία και το σχηματισμό νεφρικών λίθων.
Ένα επιπλέον χαρακτηριστικό εύρημα του σ. Cushing και της δράσης της υπερκορτιζολαιμίας στα οστά είναι η οστεονέκρωση, που παρατηρείται κυρίως στην κεφαλή του μηριαίου οστού και λιγότερο συχνά στην κεφαλή του βραχιόνιου οστού.
Σημεία υπερανδρογοναιμίας παρατηρούνται στις γυναίκες λόγω του γεγονότος ότι η κύρια πηγή των ανδρογόνων τους είναι τα επινεφρίδια, σε αντίθεση με τους άνδρες που κύρια πηγή ανδρογόνων είναι οι όρχεις. Τα σημεία αυτά είναι ήπια σε καταστάσεις ACTH-εξαρτώμενου σ. Cushing, πιο έντονα στα επινεφριδιακά καρκινώματα και απόντα στα επινεφριδιακά αδενώματα. Τα κύρια συμπτώματα και σημεία που προκαλούνται στις γυναίκες είναι:
 Δασυτριχισμός, γενικευμένος ή εστιακός. Συνήθως είναι ήπιος και περιορίζεται στην περιοχή του προσώπου και συγκεκριμένα στο άνω χείλος και στην περιοχή του πώγωνος.
 Μειωμένη libido.
 Ακμή στο πρόσωπο, τον αυχένα και τη ράχη.
 Αρρενοποίηση στα επινεφριδιακά καρκινώματα. Περιλαμβάνει μετωπιαία αλωπεκία, πάχυνση φωνής, υπερτροφία κλειτορίδας και ανδρική κατανομή βάρους.
Η γοναδική δυσλειτουργία είναι αρκετά συχνή στο σ. Cushing και περιλαμβάνει διαταραχές της εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες, με τη μορφή της αμηνόρροιας, της ολιγομηνόρροιας και της αραιομηνόρροιας, και τη μειωμένη libido και στα δύο φύλα. Αιτία των διαταραχών αυτών είναι τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης και η ανασταλτική δράση που ασκούν στην έκκριση της GnRH και της LH/FSH, με αποτέλεσμα την εμφάνιση υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού και μειωμένων επιπέδων οιστραδιόλης.
Η διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης αποτελεί ένα επιπλέον γνώρισμα της υπερκορτιζολαιμίας. Η τελευταία προκαλεί αύξηση της νεογλυκογένεσης, αύξηση της ινσουλινοαντίστασης και καταστολή της έκκρισης ινσουλίνης από τα β κύτταρα του παγκρέατος, οδηγώντας έτσι στην εμφάνιση είτε διαταραχής ανοχής στη γλυκόζη, είτε σακχαρώδη διαβήτη, είτε απορρύθμιση ενός ήδη υπάρχοντος. Η υπερκορτιζολαιμία προκαλεί επίσης διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Συγκεκριμένα, παρατηρείται υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία λόγω της διέγερσης της ηπατικής λιποπρωτεϊνοσύνθεσης.
Οι ασθενείς με σ. Cushing εμφανίζουν αυξημένη θνητότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, τα οποία περιλαμβάνουν το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Υπεύθυνοι παράγοντες για την εμφάνιση αυτών των συμβαμάτων είναι η αρτηριακή υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η κεντρικού τύπου παχυσαρκία, που οφείλονται στην υπερκορτιζολαιμία.
Αρτηριακή υπέρταση ή απορρύθμισή της παρατηρείται στο 75% των περιπτώσεων του σ. Cushing. Τα αίτια που προκαλούν την απορρύθμιση της αρτηριακής πίεσης δεν είναι πλήρως αντιληπτά, αλλά οι κύριοι παράγοντες που την ευνοούν είναι:
1. Η αυξημένη ηπατική παραγωγή αγγειοτενσινογόνου,
2. Η αυξημένη ευαισθησία των περιφερικών αγγείων στους αδρενεργικούς αγωνιστές,
3. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών από τα αυξημένα επίπεδα της κορτιζόλης (ιδίως σε περιπτώσεις έκτοπης έκκρισης ACTH).
Αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων εμφανίζουν,επίσης, οι ασθενείς που πάσχουν από ιατρογενές ή υποκλινικό σ. Cushing.
Διαταραχές στην ψυχική σφαίρα παρατηρούνται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 50% των ασθενών με σ. Cushing, ανεξαρτήτως αιτίου. Η κατάθλιψη και η συναισθηματική αστάθεια είναι οι πιο συχνές εκδηλώσεις, ενώ σε μικρότερο ποσοστό παρουσιάζονται αγχώδεις διαταραχές, παράνοια και ψύχωση.
Η μνήμη (ιδιαίτερα η πρόσφατη) και η ικανότητα μάθησης και απόκτησης γνώσης είναι δύο τομείς οι οποίοι επηρεάζονται από την υπερκορτιζολαιμία. Επιπλέον, η αϋπνία είναι ένα συχνό σύμπτωμα που οφείλεται στην κατάργηση του φυσιολογικού ημερήσιου ρυθμού έκκρισης της κορτιζόλης.
Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού, με αποτέλεσμα την εμφάνιση λοιμώξεων. Η καταστολή αυτή οφείλεται σε μείωση του αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων που κυκλοφορούν στο αίμα, την ελαττωμένη δράση των φυσικών κυττάρων φονέων και την αναστολή της σύνθεσης σχεδόν όλων των κυτταροκινών. Η πιο συχνή θέση εμφάνισης των λοιμώξεων είναι το δέρμα, ενώ τα κύρια αίτια είναι συνήθως βακτηριακά. Οι ευκαιριακές λοιμώξεις παρατηρούνται σε μεγαλύτερο ποσοστό στους ασθενείς με σ. Cushing, ενώ έχουν περιγραφεί και περιστατικά αναζωπύρωσης φυματίωσης.
Το σ. Cushing, τέλος, περιλαμβάνει εκδηλώσεις από τους οφθαλμούς, κυρίως όταν οφείλεται σε εξωγενή χορήγηση κορτικοειδών. Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση αποτελεί το συχνότερο σημείο, ενώ στο 1/3 των ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί και εξόφθαλμος λόγω αυξημένης εναπόθεσης οπισθοβολβικού λιπώδους ιστού. Ο καταρράκτης, που αποτελεί μία αναγνωρισμένη επιπλοκή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, είναι σπάνιος σε ενδογενή υπερκορτιζολαιμία.


Ψευδοσύνδρομο Cushing.
Αυξημένα επίπεδα της ολικής κορτιζόλης μπορούν επίσης να οφείλονται σε οιστρογόνα που υπάρχουν σε αντισυλληπτικά χάπια, τα οποία περιέχουν ένα μίγμα οιστρογόνων και προγεστερόνης. Τα οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν αύξηση της σφαιρίνης που δεσμεύει κορτιζόλη και συνεπώς και αύξηση των επιπέδων της ολικής κορτιζόλης. Παρόλα αυτά, τα επίπεδα της ολικής ελεύθερης κορτιζόλης, η οποία είναι και η ενεργός ορμόνη του οργανισμού, παραμένουν φυσιολογικά.


Διάγνωση.
Η πιθανή παρουσία του συνδρόμου Cushing εξαρτάται από την ύπαρξη συγκεκριμένων σημείων και συμπτωμάτων. Δυστυχώς κανένα από αυτά δεν είναι παθογνωμονικό, ενώ τα περισσότερα είναι μη ειδικά. Ταυτόχρονα, η διερεύνηση ενός ασθενή είναι περίπλοκη, δαπανηρή και πολλές φορές επώδυνη. Για τους λόγους αυτούς απαιτούνται συγκεκριμένες οδηγίες σχετικά με το ποιοι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο.
Μέχρι τώρα η κλινική εκτίμηση του ιατρού αποτελεί το κύριο κριτήριο επιλογής των ασθενών προς διερεύνηση, η οποία περιλαμβάνει:
1. Ασθενείς με εκδηλώσεις ασυνήθεις για την ηλικία τους, όπως αρτηριακή υπέρταση, οστεοπόρωση κ.ά.
2. Ασθενείς με τυχαιώματα επινεφριδίων.
3. Ασθενείς με πολλαπλά και προοδευτικά επιδεινούμενα συμπτώματα, ιδίως όταν συνοδεύονται από σημεία ύποπτα για CS, όπως λέπτυνση δέρματος, κεντρομελική μυϊκή αδυναμία και ερυθροϊώδεις ραβδώσεις.
Μετά τη σωστή επιλογή του ασθενούς που πρέπει να διερευνηθεί, τα δύο κύρια ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν είναι αν ο ασθενής πάσχει από σ. Cushing και ποια είναι η αιτία του. Σκοπός αυτού του διαχωρισμού είναι η αποφυγή περιττών εξετάσεων, ιδιαίτερα απεικονιστικών, που επιβαρύνουν τον ασθενή τόσο σωματικά όσο και οικονομικά. Είναι πολύ σημαντικό, προτού πραγματοποιηθεί οποιοδήποτε δοκιμασία, να έχει ληφθεί ένα σωστό ιατρικό ιστορικό και να έχει αποκλειστεί η εξωγενής χορήγηση κορτικοειδών. Τα πιο συχνά είδη γλυκοκορτικοειδών που χρησιμοποιούνται για μη ενδοκρινικά νοσήματα είναι η πρεδνιζόνη και η μεθυλπρεδνιζολόνη. Σ. Cushing, όμως, μπορεί να προκληθεί και από άλλες μορφές γλυκοκορτικοειδών είτε με τη μορφή δισκίων, είτε εισπνεόμενων, είτε παρεντερικά χορηγούμενων. Επιπρόσθετα, η χρήση της οξικής μεγεστρόλης μπορεί να προκαλέσει σ. Cushing, αφού το φάρμακο αυτό έχει και γλυκοκορτικοειδική δράση.
Η περίπτωση του προκλητού σ. Cushing πρέπει οπωσδήποτε να διερευνάται, ειδικότερα σε ασθενείς που είναι επαγγελματίες υγείας ή έχουν εύκολη πρόσβαση σε κορτικοειδή. Απαντάται σε ποσοστό μικρότερο του 1% των περιπτώσεων. Οι πολύ χαμηλές τιμές κορτιζόλης ούρων 24ώρου ή οι πολύ αυξημένες (σε περίπτωση χρήσης μεγάλων δόσεων υδροκορτιζόνης) αποτελούν έμμεσα στοιχεία λήψης κορτικοειδών.
Δυσκολίες στη διάγνωση του σ. Cushing μπορούν να προκληθούν από το γεγονός ότι υπερκορτιζολαιμία παρατηρείται και σε άλλες παθήσεις. Ασθενείς υπό έντονο stress, όπως σε περιπτώσεις λοιμώξεων, με παχυσαρκία, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, σοβαρού βαθμού κατάθλιψη, οι έγκυες καθώς και οι χρόνια αλκοολικοί χαρακτηρίζονται από υψηλές συγκεντρώσεις κορτιζόλης ορού. Οι ασθενείς αυτοί, όταν παρουσιάζουν κλινικές εκδηλώσεις CS, πρέπει να θεωρείται ότι πάσχουν από σύνδρομο ψευδοCushing. Ο διαχωρισμός τους είναι πολύ δύσκολος, ιδιαίτερα αν αναλογιστεί κανείς ότι εμφανίζουν τα ίδια συμπτώματα και σημεία στο δέρμα και τους μυς λόγω της υπερκορτιζολαιμίας, και ότι οι ασθενείς με πραγματικό σ. Cushing πολύ συχνά πάσχουν από κατάθλιψη ή λοιμώξεις λόγω του συνδρόμου.
Το χαρακτηριστικό γνώρισμα του σ. Cushing, που πρέπει να επιβεβαιωθεί βιοχημικά, είναι η υπερέκκριση κορτιζόλης η οποία δεν υπόκειται στη φυσιολογική αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση των κυκλοφορούντων γλυκοκορτικοειδών.
Διάφοροι έλεγχοι απαιτούνται για τη βιοχημική διάγνωση. Οι τρεις ακρογωνιαίοι λίθοι είναι:
1. Η συγκέντρωση κορτιζόλης ούρων 24ώρου
2. Η καταστολή με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης και
3. Η συγκέντρωση μεσονύχτιας κορτιζόλης ορού ή κορτιζόλης σιέλου.
Ο έλεγχος αυτός δεν πρέπει να διενεργείται σε καταστάσεις stress όπως λοίμωξη, οξεία
καρδιακή ανεπάρκεια κ.ά., λόγω πιθανών ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.
Οι βασικές κατευθυντήριες οδηγίες πάνω στις οποίες στηρίζεται η διάγνωση του σ. Cushing είναι:
 2 από τις 3 βασικές βιοχημικές εξετάσεις πρέπει να είναι παθολογικές για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου
 Η μέτρηση βραδινής κορτιζόλης σιέλου, κορτιζόλης ούρων 24ώρου και η δοκιμασία καταστολής με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης αποτελούν τις κύριες δοκιμασίες ελέγχου,
 Η κορτιζόλη σιέλου και η κορτιζόλη ούρων 24ώρου πρέπει πάντα να μετρώνται δύο φορές,
 Η έκκριση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου πρέπει να είναι αρκετά αυξημένη (τουλάχιστον τριπλάσια από το ανώτερο φυσιολογικό όριο), αλλιώς η διάγνωση είναι αμφίβολη και απαιτούνται επιπρόσθετες δοκιμασίες,
 Ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε περαιτέρω έλεγχο, αν τα αποτελέσματα των παραπάνω δοκιμασιών είναι ασύμφωνα ή οριακά παθολογικά,
 Αν τα αποτελέσματα των παραπάνω δοκιμασιών είναι φυσιολογικά, η διάγνωση του συνδρόμου αποκλείεται, εκτός αν πρόκειται για κυκλικό σ. Cushing το οποίο απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.
Κορτιζόλη ούρων 24ώρου.
Η μέτρηση της κορτιζόλης ούρων αποτελεί έναν άμεσο τρόπο υπολογισμού της ελεύθερης κορτιζόλης που κυκλοφορεί στο αίμα, η οποία είναι η βιολογικά ενεργή. Τα πολύ υψηλά επίπεδα κορτιζόλης ορού που παρατηρούνται στο σ. Cushing οδηγούν σε κορεσμό της τρανσκορτίνης (corticosteroid-binding globulin-CBG) και η περίσσεια εκκρίνεται μέσω των ούρων.
Απαιτούνται τουλάχιστον δύο μετρήσεις κορτιζόλης ούρων 24ώρου, οι οποίες πρέπει να πραγματοποιηθούν σε εξειδικευμένο και αξιόπιστο εργαστήριο προκειμένου να εξασφαλιστεί ένα καλό ποσοστό ευαισθησίας. Παθολογικό αποτέλεσμα υπέρ συνδρόμου Cushing θεωρείται όταν η συγκέντρωση κορτιζόλης είναι τουλάχιστον τριπλάσια από την ανώτερη φυσιολογική τιμή της.
Δοκιμασία Καταστολής με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η εξωγενής χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης ACTH και ως αποτέλεσμα και της κορτιζόλης. Στο σ. Cushing, ανεξαρτήτου αιτιολογίας, παρατηρείται απώλεια αυτής της καταστολής, όταν χορηγούνται μικρές δόσεις δεξαμεθαζόνης.
Υπάρχουν δύο είδη καταστολής, τα οποία θεωρούνται και τα δύο αξιόπιστα:
1. Η ολονύχτια δοκιμασία καταστολής με 1 mg δεξαμεθαζόνης: Αποτελεί το πιο εύχρηστο τεστ για τους μη νοσηλευόμενους ασθενείς. Χορηγείται στον ασθενή 1 mg δεξαμεθαζόνης μεταξύ 23:00-24:00 και, στη συνέχεια, προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης ορού στις 08:00-09:00 της επόμενης ημέρας. Παθολογικό αποτέλεσμα θεωρείται όταν τα επίπεδα πρωινής κορτιζόλης ορού είναι μεγαλύτερα από 1.8 μg/dl (≥50 nmol/l).
2. Η διήμερη δοκιμασία καταστολής με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης: Περιλαμβάνει χορήγηση 0.5 mg δεξαμεθαζόνης κάθε 6 ώρες για 2 ημέρες (συνολικά 8 δόσεις), ξεκινώντας στις 09:00 της πρώτης ημέρας, και στη συνέχεια μέτρηση επιπέδων κορτιζόλης ορού 2 έως 6 ώρες μετά την τελευταία δόση. Ισχύουν τα ίδια κριτήρια με την ολονύκτια δοκιμασία καταστολής.
Και στις δύο δοκιμασίες θα πρέπει ταυτόχρονα με τη μέτρηση της κορτιζόλης ορού να διενεργείται και μέτρηση της συγκέντρωσης δεξαμεθαζόνης, προκειμένου να αποδειχθεί αν έχουν υπάρξει διαταραχές του μεταβολισμού της δεξαμεθαζόνης οι οποίες είναι υπεύθυνες για τις παθολογικές ή μη τιμές της κορτιζόλης.
Φάρμακα όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπικίνη και η φαινοβαρβιτάλη αυξάνουν τον ηπατικό μεταβολισμό της δεξαμεθαζόνης οδηγώντας σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Το ίδιο αποτέλεσμα παρατηρείται και σε ασθενείς υπό οιστρογονοθεραπεία ή έγκυες λόγω αυξημένης CBG.
Από την άλλη πλευρά, ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ή νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανίσουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, λόγω μειωμένης CBG και λόγω μειωμένης απέκκρισης της δεξαμεθαζόνης. Φάρμακα όπως η διλτιαζέμη, η σιμετιδίνη και η ιτρακοναζόλη μειώνουν τον ηπατικό μεταβολισμό της δεξαμεθαζόνης, οπότε οδηγούν και αυτά σε ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα.
Μεσονύχτια Κορτιζόλη ορού.
Στους φυσιολογικούς ανθρώπους και σε καταστάσεις άνευ stress, τα επίπεδα κορτιζόλης ορού φθάνουν στο μεγαλύτερο βαθμό τους το πρωί (08:00-09:00) και στο μικρότερο τα μεσάνυχτα. Στους ασθενείς με σύνδρομο ψευδοCushing αυτός ο ρυθμός διατηρείται, σε αντίθεση με τους ασθενείς με σ. Cushing όπου χάνεται, με αποτέλεσμα τα επίπεδα μεσονύχτιας κορτιζόλη ορού να είναι αυξημένα. Τιμές μεσονύχτιας κορτιζόλης ορού ≥2 κg/dl (≥55 nmol/L) σε κατάσταση ύπνου ή  ≥7.5 κg/dl (≥200 nmol/L) σε κατάσταση εγρήγορσης είναι ενδεικτικές σ. Cushing.
Το συγκεκριμένο τεστ είναι αρκετά δύσκολο στην πράξη, διότι απαιτεί νοσηλεία σε νοσοκομείο για τουλάχιστον 48 ώρες, η οποία σε συνδυασμό με συνυπάρχουσες καταστάσεις stress (όπως λοίμωξη ή φλεβοκέντηση) μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Παρόλα αυτά τα μειονεκτήματα, η μέτρηση μεσονύχτιας κορτιζόλης ορού έχει πολύ μεγάλη σημασία στον αποκλεισμό σ. Cushing σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή που επηρεάζει το μεταβολισμό της δεξαμεθαζόνης και δεν μπορούν να υποβληθούν σε καταστολή.
Κορτιζόλη σιέλου.
Η κορτιζόλη σιέλου αντικατοπτρίζει τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης ορού, αφού δεν υπάρχει CBG στο σάλιο, για αυτό και αποτελεί κριτήριο διάγνωσης του σ. Cushing. Η μέτρηση της είναι σχετικά εύκολη και δεν απαιτεί νοσηλεία. Η διαγνωστική της αξία, όταν πραγματοποιείται από αξιόπιστο εργαστηριακό κέντρο, είναι πολύ σημαντική. Επίπεδα βραδινής κορτιζόλης σιέλου μεγαλύτερα από 0.21 μg/dl (≥5.6 nmol/L) έχουν 95% ευαισθησία και 91% ειδικότητα για τη διάγνωση του σ. Cushing.
Λοιπός έλεγχος.
Στους ασθενείς με πιθανό σύνδρομο ψευδοCushing, ο διαχωρισμός με το κανονικό σύνδρομο είναι αρκετά δύσκολο να γίνει, ιδίως στους καταθλιπτικούς, διότι τα επίπεδα της κορτιζόλης αίματος και ούρων είναι αυξημένα και σε αυτούς. Η διαφορά μεταξύ των ασθενών με πραγματικό σ. Cushing και των καταθλιπτικών με ψευδοCushing είναι ότι οι δεύτεροι διατηρούν το φυσιολογικό κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης της κορτιζόλης και εμφανίζουν ανταπόκριση στη χορήγηση CRH, σε αντίθεση με τους πρώτους. Η χρήση της δοκιμασίας διέγερσης με CRH, μετά από τη διήμερη καταστολή με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης, έχει καθιερωθεί ως δοκιμασία εκλογής για τη διάγνωση αυτών των ασθενών, αν και παρουσιάζει κάποιες αδυναμίες, αφού μπορεί να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε έντονη άσκηση.
Διαφορική Διάγνωση Αιτιολογίας Συνδρόμου Cushing.
Ύστερα από τη βέβαιη διάγνωση της υπερκορτιζολαιμίας, τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά, το επόμενο στάδιο είναι η ανεύρεση του αιτίου που την προκαλεί. Το πρώτο βήμα της διαφοροδιάγνωσης είναι ο προσδιορισμός του σ. Cushing ως ACTH-εξαρτώμενου ή μη. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω μέτρησης της βασικής πρωινής ACTH ορού σε 2 τουλάχιστον διαφορετικές ημέρες.
Επίπεδα πρωινής ACTH (08:00-09:00) ≤5 pg/ml είναι ενδεικτικά για ACTH-μη εξαρτώμενου σ. Cushing, ενώ επίπεδα  ≥ 20 pg/ml  είναι ενδεικτικά ACTH-εξαρτώμενου συνδρόμου. Επίπεδα ανάμεσα στις δύο παραπάνω τιμές είναι μη ειδικά, αλλά συνήθως σε αυτούς τους ασθενείς η υπερκορτιζολαιμία είναι ACTH-εξαρτώμενη.
ACTH-Μη Εξαρτώμενο Σύνδρομο Cushing.
Σε αυτήν την περίπτωση, το αίτιο έχει προέλευση επινεφριδιακή και το επόμενο βήμα διερεύνησης είναι η απεικόνιση των επινεφριδίων. Η εξέταση εκλογής είναι η αξονική τομογραφία με λεπτές τομές, καθώς προσφέρει καλύτερη ανάλυση και είναι φθηνότερη από τη μαγνητική τομογραφία. Η τελευταία ενδείκνυται για τη διαφοροδιάγνωση ενός επινεφριδιακού αδενώματος από ένα καρκίνωμα. Το PET/CT με 18-φθοριοδεοξυγλυκόζη (18FDG) χρησιμοποιείται,επίσης, για το διαχωρισμό αδενώματος από καρκίνωμα. Τα αδενώματα, τις περισσότερες φορές, εμφανίζουν μικρότερες διαστάσεις από τα καρκινώματα καθώς και μικρότερη πυκνότητα, όπως αυτή περιγράφεται με τις μονάδες Hounsfield (συνήθως εσωτερικό της μάζας καθώς και αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων παρατηρούνται πιο συχνάστα επινεφριδιακά καρκινώματα. Εάν ο απεικονιστικός έλεγχος αναδείξει ετερόπλευρο επινεφριδιακό αδένωμα, δεν απαιτείται άλλος έλεγχος σχετικά με το αίτιο της υπερκορτιζολαιμίας. Αντίθετα, αναναδειχθεί αμφοτερόπλευρη βλάβη ή τεθεί η υπόνοια καρκινώματος, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος.
ACTH-ACTH-Εξαρτώμενο Σύνδρομο Cushing.
Η εντόπιση του αιτίου στο ACTH-εξαρτώμενο σ. Cushing αποτελεί μία πρόκληση για την κλινική ενδοκρινολογία. Στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών οφείλεται σε κορτικοτρόπο αδένωμα υπόφυσης (νόσος Cushing), με δεύτερη σε σειρά συχνότητας την έκτοπη παραγωγή ACTΗ και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις την έκτοπη παραγωγή CRH.
Στους ασθενείς που το σύνδρομο οφείλεται σε έκτοπη παραγωγή ACTH, η έκκριση τόσο της ACTH όσο και της κορτιζόλης είναι, τις περισσότερες φορές, πολύ μεγαλύτερη από τη νόσο Cushing. Επειδή, όμως, πολύ συχνά παρατηρείται επικάλυψη των τιμών της ACTH σε όλες τις αιτίες ACTH-εξαρτώμενου σ. Cushing, απαιτούνται βιοχημικός και απεικονιστικός έλεγχος καθώς και δυναμικές δοκιμασίες, επεμβατικές ή μη, για την οριστική διάγνωση.
Δοκιμασία καταστολής με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης.
Η συγκεκριμένη δοκιμασία στηρίζεται στο γεγονός ότι στη νόσο Cushing απαιτούνται υψηλότερα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών προκειμένου να ασκήσουν αρνητική ανατροφοδοτική δράση στην έκκριση της ACTH. Οπότε, οι υψηλές δόσεις κορτικοειδών μπορούν να καταστείλουν την παραγωγή κορτιζόλης στη νόσο Cushing αλλά όχι στην έκτοπη παραγωγή ACTH.
2 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούνται στον ασθενή ανά 6 ώρες, για συνολικά 48 ώρες, μεταξύ 08:00-09:00 την πρώτη ημέρα, και προσδιορίζονται τα επίπεδα κορτιζόλης ορού 6 ώρες μετά την τελευταία λήψη της δεξαμεθαζόνης. Εναλλακτικά, μπορούν να χορηγηθούν εφάπαξ 8 mg δεξαμεθαζόνης στις 23:00-24:00 της μίας ημέρας και να μετρηθούν τα επίπεδα κορτιζόλης ορού το πρωί της επομένης (08:00-09:00).
Συγκεντρώσεις κορτιζόλης ≤5 κg/dl (≤140 nmol/l) είναι ενδεικτικές νόσου Cushing. Αντί των επιπέδων κορτιζόλης, ως κριτήριο ερμηνείας αυτής της δοκιμασίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί το ποσοστό καταστολής της κορτιζόλης μετά τη χορήγηση της υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης. Καταστολή των επιπέδων κορτιζόλης ≥ 50% παρατηρείται κυρίως στην υπερκορτιζολαιμία που οφείλεται σε κορτικοτρόπο αδένωμα υπόφυσης.
Η δοκιμασία καταστολής με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από το ρυθμό παραγωγής της κορτιζόλης. Μεγαλύτερα επίπεδα καταστολής παρατηρούνται στους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα κορτιζόλης, ανεξάρτητα του αιτίου. Για το λόγο αυτό, αρκετοί ασθενείς με βρογχικά καρκινοειδή και έκτοπη παραγωγή ACTH πολύ συχνά παρουσιάζουν καταστολή μετά από χορήγηση υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης. Αντίθετα, μπορεί να μην παρατηρηθεί καταστολή σε νόσο Cushing που οφείλεται σε μεγάλα υποφυσιακά αδενώματα.
Για τους παραπάνω λόγους, δεν προτείνεται πια η χρησιμοποίηση της δοκιμασίας αυτής ως εξέταση ρουτίνας, παρά μόνο όταν ο καθετηριασμός των λιθοειδών κόλπων δεν είναι δυνατός. Επιπλέον, θα πρέπει πάντα να συνοδεύεται και από μία δεύτερη δοκιμασία, ακόμη και στους ασθενείς που παρατηρείται καταστολή, καθώς η ειδικότητα της δοκιμασίας είναι μικρότερη από 100%.
Δοκιμασία Διέγερσης με CRH.
Οι περισσότεροι ασθενείς με νόσο Cushing παρουσιάζουν ανταπόκριση στην ενδοφλέβια έγχυση CRH, μέσω της έκκρισης ACTH και κορτιζόλης. Αντίθετα, σε περιπτώσεις αδενωμάτων επινεφριδίων ή έκτοπης παραγωγής ACTH δεν παρατηρείται ανταπόκριση, λόγω της κατασταλμένης λειτουργίας της υπόφυσης. Η ευαισθησία και η ειδικότητα αυτής της δοκιμασίας προσεγγίζει το 90%.
Η δοκιμασία περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση 100 μg CRH (ή 1 μg/kg) και την μέτρηση των επιπέδων ACTH και κορτιζόλης κάθε 15 λεπτά για 2 ώρες. Σε αρκετά κέντρα, η έγχυση CRH συνδυάζεται με ταυτόχρονη χορήγηση βαζοπρεσίνης για μεγαλύτερη ανταπόκριση της ACTH. Υπό φυσιολογικές συνθήκες παρατηρείται αύξηση των συγκεντρώσεων της ACTH και της κορτιζόλης κατά 15-20%. Στη νόσο Cushing η αύξηση είναι μεγαλύτερη από 50% και 20% αντίστοιχα.
Η δοκιμασία διέγερσης με CRH χρησιμοποιείται συνήθως μαζί με τη δοκιμασία καταστολής με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης. Ακόμη και αν και τα δύο τεστ είναι θετικά, η διάγνωση δεν είναι βέβαιη, καθώς έχει παρατηρηθεί ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων έκτοπης παραγωγής ACTH με ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Για αυτό το λόγο, πολλοί ασθενείς οδηγούνται σε καθετηριασμό λιθοειδών κόλπων.
Καθετηριασμός Λιθοειδών Κόλπων.
Αποτελεί την εξέταση εκλογής για τη διάκριση μεταξύ νόσου Cushing και συνδρόμου έκτοπης έκκρισης ACTH. Το αίμα που προέρχεται από την υπόφυση, μέσω των σηραγγωδών κόλπων, παροχετεύεται στους λιθοειδείς κόλπους, οπότε η μέτρηση των επιπέδων της ACTH και ο προσδιορισμός του λόγου μεταξύ κεντρικής και περιφερικής προέλευσης διαχωρίζει το αίτιο της υπερέκκρισης.
Για να πραγματοποιηθεί ο καθετηριασμός απαιτείται καταρτισμένο ιατρικό προσωπικό, καθότι αποτελεί επεμβατική τεχνική. Καθετήρες εισέρχονται μέσω των σφαγιτιδικών ή των μηριαίων φλεβών στις δύο πρόσθιες λιθοειδείς φλέβες. Η τοποθέτηση των καθετήρων στη σωστή θέση και όχι στις σφαγιτιδικές φλέβες είναι πολύ σημαντική, λόγω της μεγάλης αραίωσης που παρατηρείται στο σημείο αυτό επειδή εκεί καταλήγει το αίμα από διάφορες περιοχές του κρανίου. Για το λόγο αυτό, αμέσως μετά τον καθετηριασμό, πραγματοποιείται αγγειογραφία για να εξακριβωθεί η θέση των καθετήρων και η ανατομία των φλεβών.
Τα επίπεδα της ACTH προσδιορίζονται τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και στο αίμα των λιθοειδών φλεβών, πριν και μετά την έγχυση CRH (100 μgr). Η CRH χορηγείται προκειμένου να υπερκαμφθεί η κατά ώσεις έκκριση της ACTH. Λόγω αυτής της περιοδικής έκκρισης, πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις 10 λεπτά προ και μετά της έγχυσης καθώς και στα ενδιάμεσα διαστήματα των 2 και 5 λεπτών.
Λόγος κεντρικής προς περιφερική ACTH ≥ 2 προ της χορήγησης CRH ή ≥3 μετά τη χορήγησή της τελευταίας είναι διαγνωστικός υπέρ νόσου Cushing. Με τα συγκεκριμένα  κριτήρια επιτυγχάνεται 97% ευαισθησία και 100% ειδικότητα της μεθόδου για τη διάγνωση της νόσου Cushing. Η CRH δε χρησιμοποιείται σε πολλές χώρες, ενώ έχει και αυξημένο κόστος. Στη θέση της μπορεί να χρησιμοποιηθεί βαζοπρεσίνη, χωρίς μεταβολές όσον αφορά την ευαισθησία και την ειδικότητα της μεθόδου.
Ψευδώς θετικά αποτελέσματα παρατηρούνται σπάνια και οφείλονται σε μερική, και όχι πλήρη, καταστολή των φυσιολογικών κορτικοτρόπων κυττάρων από περιπτώσεις συνδρόμου έκτοπης έκκρισης ACTH ή επινεφριδιακών όγκων. Για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο, πριν τον καθετηριασμό να έχει εξακριβωθεί η διάρκεια και ο βαθμός της υπερκορτιζολαιμίας καθώς και να μην έχει πραγματοποιηθεί χρήση παραγόντων που μειώνουν τα επίπεδα κορτιζόλης.
Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα οφείλονται στη συντριπτική τους πλειοψηφία σε λάθος τοποθέτηση των καθετήρων ή σε ασύμμετρη φλεβική παροχέτευση. Ο προσδιορισμός του λόγου κεντρικής προς περιφερική ACTH πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο αν η φλεβογραφία που πραγματοποιείται μετά την τοποθέτηση των καθετήρων αναδείξει τη σωστή θέση τους και την ομότιμη παροχέτευση των φλεβών. Ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα μπορεί να παρατηρηθεί και στο κυκλικό σ.Cushing, όταν ο καθετηριασμός πραγματοποιείται σε περίοδο που η νόσος είναι ανενεργή.
Ο καθετηριασμός των λιθοειδών κόλπων έχει χρησιμοποιηθεί, επιπλέον, και για την εντόπιση υποφυσιακών αδενωμάτων σε ασθενείς που ο απεικονιστικός έλεγχος είναι αρνητικός και ο βιοχημικός έλεγχος είναι ενδεικτικός νόσου Cushing. Επειδή όμως πολλοί υποφυσιακοί όγκοι είναι κεντρικοί και παροχετεύονται και στους δύο σηραγγώδεις κόλπους, καθώς και επειδή η συγκεκριμένη μέθοδος έχει μόνο 70% ακρίβεια για τον εντοπισμό του αιτίου της υπερέκκρισης ACTH στην υπόφυση, η χειρουργική επέμβαση δεν πρέπει να στηρίζεται μόνο στα ευρήματα του καθετηριασμού.
Δοκιμασία Διέγερσης με μετυραπόνη.
Η δοκιμασία αυτή στηρίζεται στη δράση της μετυραπόνης που αναστέλλει τo P450c11και με τον τρόπο αυτό μπλοκάρει τη μετατροπή της 11-δεοξυκορτιζόλης σε κορτιζόλη. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η πτώση των επιπέδων της κορτιζόλης οδηγεί σε αύξηση της ACTH. Στους ασθενείς με σύνδρομο έκτοπης παραγωγής ACTH παρατηρείται ελάχιστη ή καθόλου ανταπόκριση.
Η δοκιμασία διέγερσης με μετυραπόνη χρησιμοποιούταν πολύ συχνά στο παρελθόν, αλλά έχει εγκαταλειφθεί τα τελευταία χρόνια. Οι κύριοι λόγοι είναι ότι δε διαχωρίζει σαφώς τις περιπτώσεις της νόσου Cushing από τις αντίστοιχες της έκτοπης παραγωγής ACTH, ενώ απαιτεί νοσηλεία του ασθενούς. Χρησιμοποιείται πιο συχνά όταν τα αποτελέσματα από τις προηγούμενες δοκιμασίες είναι διφορούμενα.
Δοκιμασία βαζοπρεσίνης.
Η βαζοπρεσίνη διεγείρει την έκκριση της ACTH στους περισσότερους ασθενείς με νόσο Cushing. Επειδή όμως ο υποδοχέας της βαζοπρεσίνης 3 εκφράζεται τόσο στους υποφυσιακούς όσο και στους έκτοπους όγκους που εκκρίνουν ΑCTH, η συγκεκριμένη δοκιμασία έχει περιορισμένη αξία στη διαφοροδιάγνωση του ACTH-εξαρτώμενου σ.Cushing.
Απεικονιστικός Έλεγχος.
Η χρησιμοποίηση της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας για την απεικόνιση των επινεφριδίων και της υπόφυσης έφερε την επανάσταση στη διερεύνηση του σ.Cushing.
Η αξονική τομογραφία παρέχει την καλύτερη ανάλυση της ανατομίας των επινεφριδίων  και αποτελεί την εξέταση εκλογής για την απεικόνιση τους, ενώ η μαγνητική τομογραφία παρέχει κυρίως πληροφορίες σχετικά με την ύπαρξη κακοήθειας. Τα αδενώματα των επινεφριδίων που εκκρίνουν κορτιζόλη είναι συνήθως διάμετρο και συσχετίζονται με ατροφία του ετερόπλευρου επινεφριδίου και του μη επηρεασμένου επινεφριδιακού ιστού. Αντίθετα, το καρκίνωμα των επινεφριδίων συνοδεύεται συνήθως από αυξημένο μέγεθος, διήθηση αγγείων και υπερέκκριση ανδρογόνων. Επιπλέον, στο σύνδρομο έκτοπης έκκρισης ACTH τα επινεφρίδια σχεδόν πάντοτε παρουσιάζουν ομότιμη διόγκωση.
Μη εκκριτικά τυχαιώματα επινεφριδίων απαντώνται σε ποσοστό 5% του φυσιολογικού πληθυσμού, οπότε ο απεικονιστικός έλεγχος των επινεφριδίων δεν πρέπει να πραγματοποιείται προτού ο βιοχημικός έλεγχος αναδείξει επινεφριδιακή προέλευση της υπερκορτιζολαιμίας και ACTH-μη εξαρτώμενο σ.Cushing.
Τέλος, ο σπινθηρογραφικός έλεγχος των επινεφριδίων είναι αρκετά χρήσιμος στους ασθενείς με πιθανή μικροοζώδη ή μακροοζώδη υπερπλασία. Η αξονική τομογραφία μπορεί παραπλανητικά να αναδείξει ετερόπλευρη παθολογία, αλλά το σπινθηρογράφημα με Ι131 - ιωδοχοληστερόλη, που είναι και το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο ραδιοϊσότοπο, αναδείκνυει την αμφοτερόπλευρη επινεφριδιακή συμμετοχή, εφόσον αυτή υπάρχει.
Η μαγνητική τομογραφία υποθαλάμου-υπόφυσης αποτελεί την εξέταση εκλογής επί υποψίας νόσου Cushing, καθώς έχει ευαισθησία 70% και ειδικότητα 87%. Είναι πολύ πιο ευαίσθητη από την αξονική τομογραφία στη διάγνωση αδενωμάτων υπόφυσης, αλλά παρόλα αυτά ανιχνεύει μόνο το 50% εξ αυτών.
Στις περιπτώσεις Συνδρομου έκτοπης παραγωγής ACTH δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες σχετικά με τον απεικονιστικό έλεγχο που απαιτείται, οπότε αυτός διαφέρει στα διάφορα κέντρα. Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιούνται κυρίως για την ανίχνευση των όγκων που προκαλούν αυτά τα σύνδρομα. Ο ασθενής υποβάλλεται σε τομογραφία θώρακα, κοιλίας και πυέλου με λεπτές τομές και επί μη διαγνωστικού αποτελέσματος υποβάλλεται σε σπινθηρογραφικό έλεγχο. Πολλοί νευροενδοκρινείς όγκοι με έκτοπη έκκριση ACTH εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης και μπορούν να ανιχνευθούν με σπινθηρογράφημα, μετά από χορήγηση αναλόγου σωματοστατίνης (συνήθως 111in-Οκτρεοτίδης).
Κορτικοτρόπα αδενώματα-Νόσος Cushing.
Τα κορτικοτρόπα αδενώματα αποτελούν τον τρίτο, κατά σειρά συχνότητας τύπο αδενώματος της υποφύσεως. Στην πλειοψηφία οι όγκοι αντιστοιχούν σε μικροαδενώματα, με διάμετρο μικρότερη των 10 mm. Πρέπει να τονιστεί πως δεν υφίσταται συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου και των επιπέδων ACTH στον ορό του αίματος. Τα περισσότερα κορτικοτρόπα αδενώματα αναπτύσσονται στο κεντρικό και οπίσθιο τμήμα του προσθίου λοβού. Ιστολογικά τα έχουν τη χαρακτηριστική υφή του κλασσικού «βασιφίλου αδενώματος υποφύσεως». Συνήθως είναι καλά διαφοροποιημένοι όγκοι με διάχυτο ή κολποειδή τύπο αναπτύξεως και αποτελούνται από μέσου ή μεγάλου μεγέθους υποστρόγγυλα κύτταρα. Μερικά, εμφανίζονται ως αμφοφιλικά, ενίοτε χρωμόφοβα λόγω εναποθέσεως υαλίνης Crooke’s στο κυτταρόπλασμα.
Αδενώματα με εκτεταμένη εναπόθεση υαλίνης Crooke’s, που ονομάζονται Crooke’s αδενώματα, είναι ασυνήθη και εκδηλώνουν επιθετική βιολογική συμπεριφορά.
Οι πυρήνες είναιωοειδείς με ευδιάκριτα πυρήνια. Συχνά παρατηρείται σχηματισμός ψευδοροδάκων και θυλακίων. Στο σύνδρομο Nelson’s τα κύτταρα είναι συνήθως ομοιόμορφα και έχουν έντονα κοκκιώδη εμφάνιση. Η χρώση PAS δίνει έντονα θετικό αποτέλεσμα και συμβάλλει ουσιαστικά στην διάγνωση.
Ανοσοϊστοχημικά, τα κορτικοτρόπα αδενώματα είναι θετικά για ACTH καθώς και για διάφορα κλάσματα του μορίου της προοπιομελανοκορτίνης (ΡΟΜC) όπως β-ενδορφίνη, β-MSH κλπ. Η κατανομή της ACTH είναι παρόμοια με της PAS καιως επί το πλείστον, στις περιοχές εναποθέσεως υαλίνης Crooke’s είναι τελείως αρνητική ή ασθενώς θετική. Η εικόνα αυτή οφείλεται σε απώθηση των εκκριτικών κοκκίων από το υαλοειδές υλικό.
Παθογένεια και παθοφυσιολογία.
Τα αδενώματα που παράγουν ACTH προέρχονται από νεοπλασματική μετατροπή των κορτικοτρόπων κυττάρων του προσθίου λοβού της υπόφυσης. Στον άνθρωπο, σε αντίθεση με άλλα ζωικά είδη, η ανάπτυξη κορτικοτρόπων αδενωμάτων από κύτταρα του διαμέσου λοβού της υπόφυσης είναι αμφισβητούμενη. Από τις υπάρχουσες μελέτες φαίνεται ότι στην πλειονότητα τους πρόκειται για μονοκλωνική ανάπτυξη νεοπλασματικών κυττάρων. Σε λίγες μόνο περιπτώσεις η υπερέκκριση ACTH προέρχεται από διάχυτη ή οζώδη υπερπλασία των κορτικοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης.
Η παθογένεια των κορτικοτρόπων αδενωμάτων της υπόφυσης δεν είναι πλήρως γνωστή. Μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί κάποια συχνή μετάλλαξη σε ογκοδιεγερτικά ή ογκοανασταλτικά ογκογονίδια που να συνδέεται με την εμφάνιση κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Μόνο σε λίγες σποραδικές περιπτώσεις έχουν αποκαλυφθεί μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά. Πρόσφατα έχει ενοχοποιηθεί η μεθυλίωση γονιδίων σαν μηχανισμός αδρανοποίησης της δράσης τους με αποτέλεσμα τη νεοπλασματική μετατροπή των κυττάρων. Αξίζει να σημειωθεί ότι το 55% των κορτικοτρόπων αδενωμάτων παρουσιάζουν μεθυλίωση (και άρα αδρανοποίηση) του γονιδίου p16. Επίσης σε κορτικοτρόπα αδενώματα έχει παρατηρηθεί υπερέκφραση και υπερδραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης Β (Akt) που μπορεί να οδηγήσει τόσο σε αύξηση της φωσφορυλίωσης της p27 όσο και σε αύξηση της δραστηριότητας του mTOR. Άλλοι παράγοντες που μπορεί να ενέχονται είναι διαταραχές του pituitary tumour transforming gene (PTTG ή securin) ή των Fibroblast growth factors (FGFs) και των υποδοχέων τους. Τα κλινικά δεδομένα όμως που στοιχειοθετούν σημαντικό ρόλο των μεταβολών αυτών στην παθογένεια των κορτικοτρόπων αδενωμάτων είναι περιορισμένα.
Τα περισσότερα κορτικοτρόπα αδενώματα είναι σποραδικά. Ελάχιστα εμφανίζονται στα πλαίσια γενετικών συνδρόμων. Γενετικά σύνδρομα που συνδυάζονται με αδενώματα της υπόφυσης περιλαμβάνουν το σύνδρομο McCune–Albright που οφείλεται σε μεταλλάξεις του GNAS1 (στο χρωμόσωμα 20q13), την Πολλαπλή Ενδοκρινική Νεοπλασία τύπου 1 (multiple endocrine neoplasia type 1-MEN1) που συνδυάζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο της μενίνης (στο χρωμόσωμα 11q13) και το Σύμπλεγμα Carney (Carney complex-CNC) που οφείλεται σε μεταλλάξεις της ρυθμιστικής υπομονάδας-1-α της πρωτεϊνικής κινάσης A (PRKAR1A, στο χρωμόσωμα 17q24). Επιπλέον πρόσφατα αναγνωρίστηκαν δύο νέα γενετικά σύνδρομα που συνδυάζονται με ανάπτυξη υποφυσιακών αδενωμάτων. Το ΜΕΝ4, ένας νέος τύπος ΜΕΝ, που φαινοτυπικά μοιάζει με το ΜΕΝ1 χωρίς όμως τον αντίστοιχο γονότυπο. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CDKN1B (cyclin-dependent kinase inhibitor 1B) στο χρωμόσωμα 12p13, το οποίο κωδικοποιεί έναν αναστολέα κινάσης τον p27kip1 (p27), που ρυθμίζει τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Επίσης το Σύνδρομο Προδιάθεσης για Υποφυσιακά Αδενώματα (pituitary adenoma predisposition-PAP), ένα υποσύνολο του Συνδρόμου Οικογενών Μεμονωμένων Υποφυσιακών Αδενωμάτων (familial isolated pituitary adenomas-FIPA), το οποίο πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι σχετίζεται με μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) που επίσης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11q13.
Στα σποραδικά κορτικοτρόπα αδενώματα ενεργοποιητικές σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου GNAS1 (Gsalpha) που να αφορούν τα κωδικόνια που τυπικά σχετίζονται με το σύνδρομο McCune–Albright (Q227 και R201) είναι εξαιρετικά σπάνιες. Μόνο 3 περιπτώσεις έχουν για την ώρα αναφερθεί. Η επίπτωση μεταλλάξεων της μενίνης σε ασθενείς με σποραδικά αδενώματα είναι επίσης σπάνια. Σε πρόσφατη μελέτη 74 παιδιών βρέθηκαν μόνο 2 θετικά. Στην ίδια μελέτη αναγνωρίστηκε ένας ασθενής με μετάλλαξη του AIP ενώ ο έλεγχος για μεταλλάξεις στα PRKAR1A, CDKN1B, CDKN2CI και GNAS1 ήταν αρνητικός. Μεταλλάξεις του γονιδίου της AIP παρατηρούνται σε περίπου 15% των περιπτώσεων FIPA και περίπου 5% των περιπτώσεων μεγαλακρίας αλλά η συχνότητά τους στα κορτικοτρόπα αδενώματα δεν είναι γνωστή. Γενικά όμως τα κορτικοτρόπα αδενώματα παρατηρούνται σπάνια στα πλαίσια FIPA.
Τα κορτικοτόπα αδενώματα υπερεκκρίνουν ACTH η οποία προκαλεί αύξηση της παραγωγής κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Η αύξηση της κορτιζόλης σε ασθενείς με ACTH αδενώματα αναστέλλει την παραγωγή CRH στον υποθάλαμο. Αντίθετα, στις περιπτώσεις ψευδο-Cushing η υπερέκκριση ACTH δεν είναι αυτόνομη αλλά οφείλεται σε αυξημένη έκκριση της υποθαλαμικής CRH.
Η λειτουργία των αδενωμάτων της υπόφυσης που παράγουν ACTH χαρακτηρίζεται συνήθως από σχετική αντίσταση στην ανασταλτική δράση που ασκούν τα γλυκοκορτικοειδή. Δηλαδή, απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδούς για την αναστολή των νεοπλασματικών από ότι των φυσιολογικών κορτικοτρόπων κυττάρων της υπόφυσης. Με αυτό το δεδομένο έχουν μελετηθεί τυχόν διαταραχές στη ρύθμιση της λειτουργίας των κορτικοτρόπων ως αίτιο ανάπτυξης αδενωμάτων.
Η ανασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών στην έκκριση ACTH μεσολαβείται κυρίως από τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (GR). Για την ώρα σωματική μετάλλαξη του GR έχει βρεθεί μόνο σε μία περίπτωση συνδρόμου Nelson ενώ σε αρκετά κορτικοτρόπα αδενώματα παρατηρείται υπερέκφρασή του. Έχει όμως παρατηρηθεί ότι μεγάλο ποσοστό των κορτικοτρόπων αδενωμάτων έχουν απουσία έκφρασης των πρωτεϊνων Brg1 και histone deacet- ylase-2 (HDAC2) που είναι απαραίτητες για τη μέσω της ενεργοποίησης του GR καταστολή του γονιδίου του POMC και άρα της παραγωγής ACTH. Η απώλεια της Brg1 συνδυάζεται με υπερέκφραση της κυκλίνης Ε η οποία σε συνδυασμό με απώλεια της p27(Kip1) ενοχοποιείται στην παθογένεια υποφυσιακών αδενωμάτων. Επίσης έχει μελετηθεί το ενδεχόμενο της τοπικής μεταβολής των επιπέδων κορτιζόλης μέσω αλλαγής της ενζυμικής δραστηριότητας των δύο ισομορφών της 11β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης (11β-HSD 1 και 2). Έχει βρεθεί αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας της 11β-HSD2 και μείωση της δραστηριότητας της 11β-HSD1 με αποτέλεσμα χαμηλότερα τοπικά επίπεδα κορτιζόλης και θεωρητικά μείωση της ανασταλτικής επίδρασης της κορτιζόλης. Παραμένει άγνωστο όμως αν αυτός ο μηχανισμός είναι σημαντικός στην παθογένεια των κορτικοτρόπων αδενωμάτων.
Υποδοχείς που υπερεκφράζονται στα νεοπλασματικά κορτικοτρόπα κύτταρα είναι οι υποδοχείς της βαζοπρεσσίνης (V2R, V3R) και οι υποδοχείς της grhelin (GHS). Η βαζοπρεσσίνη φυσιολογικά συμμετέχει στη διέγερση των κορτικοτρόπων μέσω της παρουσίας υποδοχέων V3 (V3R). Μεταλλάξεις του V3R δεν έχουν βρεθεί στα κορτικοτρόπα αδενώματα που έχουν μελετηθεί αλλά πολλά από αυτά έχουν έκτοπη έκφραση του υποδοχέα V2R. Δεν είναι γνωστό αν η έκφραση του V2R συμμετέχει στην αιτιοπαθογένεια των κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Η υπερέκφραση των CRH-R, V2R, V3R και GHS έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη απάντηση των κορτικοτρόπων αδενωμάτων στην εξωγενή χορήγηση CRH, δεσμοπρεσσίνης και GHRP-6. Ο υποδοχέας της ACTH (ACTH-R), ο οποίος εκφράζεται σε φυσιολογικά κορτικοτρόπα κύτταρα, απουσιάζει στην πλειοψηφία των κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Όμως δεν αναδείχθηκαν μεταλλάξεις του και ενδεχομένως η απουσία του να αποτελεί το αποτέλεσμα και όχι το αίτιο της αδενωματώδους εξαλλαγής. Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει ο πιθανός ρόλος τοπικά παραγόμενων κυτταροκινών. Η IL-6 διεγείρει την παραγωγή POMC και ACTH σε κοτρικοτρόπα αδενώματα ενώ η έκφρασή της έχει βρεθεί αυξημένη σε υποφυσιακά αδενώματα.
Κλινικές εκδηλώσεις.
Οι κλινικές εκδηλώσεις των αδενωμάτων της υπόφυσης που υπερεκκρίνουν ACTH είναι αυτές του συνδρόμου Cushing και περιλαμβάνουν την εμφάνιση: κεντρικής παχυσαρκίας, πανσεληνοειδούς προσωπείου, υπέρτασης, ακμής, λέπτυνσης του δέρματος με αποτέλεσμα την πρόκληση εύκολα εκχυμώσεων και ερυθροιωδών ραβδώσεων, και εγγύς μυοπάθειας. Επίσης, αρκετά συχνά εμφανίζονται ψυχιατρικές εκδηλώσεις με τη μορφή κυρίως μανιοκαταθλιπτικής ψύχωσης. Στις γυναίκες προκατηρούνται υπερτρίχωση και διαταραχές της εμμήνου ρυσεως. Στις τυπικές περιπτώσεις η κλινική εικόνα του συνδρόμου είναι χαρακτηριστική. Σε πολλές περιπτώσεις όμως οι κλινικές εκδηλώσεις είναι ηπιότερες και απαιτείται υψηλός βαθμός υποψίας για την ανάγκη περαιτέρωδιερεύνησης με βιοχημικά μέσα. Επί υποψίας συνδρόμου Cushing η διερεύνηση του ασθενούς ακολουθεί 2 στάδια: (1) τεκμηρίωση της διάγνωσης της ενδογενούς υπερκορτιζολαιμίας (2) καθορισμό της ακριβούς αιτίας του συνδρόμου. Τόσο η διάγνωση όσο και η διαφορική διάγνωση του συνδρόμου αρκετά συχνά παρουσιάζουν δυσχέρειες λόγω της απουσίας 100% ευαισθησίας και ειδικότητας των χρησιμοποιούμενων δοκιμασιών.
Διάγνωση υπερκορτιζολαιμίας.
Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να τεκμηριωθεί η διάγνωση της υπερκορτιζολαιμίας πριν προχωρήσει κανείς στη αναζήτηση αδενώματος που υπερεκκρίνει ACTH. Η βιοχημική τεκμηρίωση της ενδογενούς υπερκορτιζολαιμίας βασίζεται στην κατάδειξη αυξημένης έκκρισης κορτιζόλης και αδυναμίας αναστολής του υποθαλαμο-υποφυσιακο-επινεφριδικού άξονα (ΥΥΕ). Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την τεκμηρίωση της διάγνωσης του συνδρόμου Cushing είναι: (1) Μέτρηση ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου, (2) Ταχεία και μικρή αναστολή με δεξαμεθαζόνη, (3) Μεσονύχτια τιμή κορτιζόλης.
Η ύπαρξη αδενώματος που υπερεκκρίνει ACTH πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τα υπόλοιπα αίτια που ευθύνονται για την πρόκληση του συνδρόμου Cushing.
Από άποψη αιτιολογίας το ενδογενές σύνδρομο Cushing διακρίνεται σε 2 μεγάλες κατηγορίες ανάλογα από το αν οφείλεται σε υπερέκκριση ACTH (ACTH εξαρτώμενο σ. Cushing) ή σε αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης (μη ACTH εξαρτώμενο σ. Cushing).
Το ACTH εξαρτώμενο σύνδρομο Cushing οφείλεται σε: 
(1) υπερέκκριση υποφυσιακής ACTH (νόσος Cushing), 
(2) έκτοπη υπερέκκριση ACTH, 
(3) έκτοπη υπερέκκριση CRH.
Tο μη ACTH εξαρτώμενο σύνδρομο Cushing οφείλεται σε: 
(1) αδένωμα ή 
(2) καρκίνο του επινεφριδίου. Σπάνιες μορφές μη ACTH εξαρτώμενου συνδρόμου Cushing είναι
οι μακρο- και μικρο- οζώδης υπερπλασία των επινεφριδίων.
Το πρώτο βήμα στη διαφορική διάγνωση του συνδρόμου Cushing συνίσταται στη διάκριση μεταξύ ACTH εξαρτώμενης ή μη υπερκορτιζολαιμίας. Η διάκριση αυτή είναι συνήθως εύκολη δεδομένου ότι σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με όγκο (καλοήθη η κακοήθη) των επινεφριδίων τα επίπεδα ACTH είναι <10 b="" cushing="" ml="" pg="">μονο- ή πολυοζώδης υπερπλασία των επινεφριδίων.
Το κύριο διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα όμως συνίσταται στη διάκριση μεταξύ των αιτίων του ACTH-εξαρτώμενου σ. Cushing. Δηλαδή, αν πρόκειται για κορτικοτρόπο αδένωμα της υπόφυσης ή έκτοπη παραγωγή ACTH. Το σύνδρομο έκτοπης υπερέκκρισης ACTH οφείλεται σε υπερπαραγωγή ACTH και άλλων προδρόμων πεπτιδίων του μορίου της προ-οπιομελανοκορτίνης από κακοήθεις η καρκινοειδείς όγκους. Ο πλέον συχνός κακοήθης όγκος είναι το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονος. Οι περιπτώσεις αυτές διακρίνονται από το βραχύ ιστορικό, την απώλεια βάρους, την έντονη μυοπάθεια, την εμφάνιση μελάγχρωσης, και την εκσεσημασμενη υποκαλιαιμία.
Αντίθετα, οι καρκινοειδείς όγκοι (πνεύμονος, θύμου, μεσοθωρακίου, παγκρέατος) που υπερεκκρίνουν ACTH προκαλούν την εμφάνιση κλινικής εικόνας παρόμοιας με τη νόσο Cushing και κατά συνέπεια αποτελούν το κύριο πρόβλημα στη διαφορική διάγνωση του ACTH-εξαρτώμενου συνδρόμου Cushing. 
Η τελική διάγνωση τίθεται απο σειρά βιοχημικών και ακτινολογικών μέσων που περιλαμβάνουν: 
(1) Μέτρηση των επιπέδων της ACTH. 
(2) Μεγάλη αναστολή με δεξαμεθαζόνη.
(3) Δοκιμασία CRH.
(4) Δοκιμασία μετυραπόνης. 
(5) Δοκιμασία δεσμοπρεσσίνης ή συνδυασμένη δοκιμασία CRH-δεσμοπρεσσίνης. 
(6) Αξονική ή μαγνητική τομογραφία της υπόφυσης, πνευμόνων και κοιλίας. 
(7) Αμφοτερόπλευρο καθετηριασμό των λιθοειδών κόλπων.
Πρέπει να σημειωθεί ότι από τις χρησιμοποιούμενες για τον σκοπό αυτό δοκιμασίες καμμία δέν είναι απόλυτα διαγνωστική.
Μέτρηση ACTH.
Τα επίπεδα ACTH δεν επιτρέπουν στην πλειονότητα των περιπτώσεων καμμία διάκριση μεταξύ υποφυσιακής η έκτοπης υπερέκκρισης ACTH. Εντούτοις, αν τα επίπεδα ACTH είναι πολύ υψηλά το εύρημα είναι ενδεικτικό έκτοπης υπερέκκρισης. Επίσης ενδεικτικό εύρημα έκτοπης υπερέκκρισης είναι η ανεύρεση χρωματογραφικά υψηλών συγκεντρώσεων προδρόμων μορφών της προοπιομελανοκορτίνης («big ACTH»). Στις περιπτώσεις αυτές η μέτρηση της ACTH με την ευρύτατα πλέον χρησιμοποιούμενη IRMA είναι δυνατόν να δώσει παραπλανητικά χαμηλά επίπεδα.
Μεγάλη αναστολή με δεξαμεθαζόνη.
Συνίσταται στη χορήγηση 2 mg δεξαμεθαζόνης ανά 6ωρο για 48 ώρες. Μείωση των επιπέδων κορτιζόλης ≥50% της βασικής τιμής είναι ενδεικτική υποφυσιακής υπερέκκρισης ΑCTH. Με βάση τις δημοσιευμένες σειρές ποσοστό 10-40% των ιστολογικά τεκμηριωμένων περιπτώσεων κορτικοτρόπων αδενωμάτων δέν αναστέλουν την κορτιζόλη αίματος ≥50%, ενώ ποσοστό 10% των περιπτώσεων έκτοπης υπερέκκρισης ACTH παρουσιάζουν θετική αναστολή. Παραλλαγή της δοκιμασίας αυτής αποτελεί η χορήγηση 8 mg δεξαμεθαζόνης στις 11μμ και μέτρηση κορτιζόλης το επόμενο πρωί.
Δοκιμασία CRH.
Συνίσταται στη χορήγηση 100 μg CRH και μέτρηση των επιπέδων ACTH και κορτιζόλης ανά 15 min για 2-3 ώρες. Η χορήγηση CRH συνεπάγεται αύξηση της έκκρισης ACTH και κορτιζόλης στα φυσιολογικά άτομα. Η απάντηση στη χορήγηση CRH εμφανίζεται υπέρμετρη σε άτομα με κορτικοτρόπο αδένωμα της υπόφυσης, ενώ σε περιπτώσεις έκτοπης υπερέκκρισης ACTH συνηθέστατα δεν παρατηρείται καμμία απάντηση. Εν τούτοις ποσοστό 10% των ιστολογικά επιβεβαιωμένων περιπτώσεων κορτικοτρόπων αδενωμάτων δεν εμφανίζουν απάντηση στη χορήγηση CRH.
Δοκιμασία μετυραπόνης.
Η δοκιμασία συνίσταται στη χορήγηση του αναστολέα της 11β-υδροξυλάσης και εκτιμάται ανάλογα με την απάντηση των επιπέδων ACTH στο πλάσμα και 17-OGS στά ούρα. Διπλασιασμός των επιπέδων ACTH και 17-OGS θεωρείται ενδεικτικός υποφυσιακής αιτιολογίας σ. Cushing. Εν τούτοις αύξηση των επιπέδων ACTH και 17-OGS παρατηρείται συχνότατα σε περιπτώσεις μικρών καρκινοειδών όγκων και επομένως η δοκιμασία έχει περιορισμένη χρησιμότητα στη διαφορική διάγνωση μεταξύ υποφυσιακής και έκτοπης υπερέκκρισης ACTH.
Δοκιμασία δεσμοπρεσσίνης ή συνδυασμένη δοκιμασία CRH-δεσμοπρεσσίνης.
Η δοκιμασία δεσμοπρεσσίνης βασίσθηκε σε αρχικές παρατηρήσεις που έδειξαν ότι η χορήγηση δεσμοπρεσσίνης προκαλεί αύξηση της ACTH και κορτιζόλης στο 80% περίπου των ασθενών με κορτικοτρόπα αδενώματα της υπόφυσης αλλά όχι σε ασθενείς με έκτοπη έκκριση ACTH. Η συνδυασμένη χορήγηση CRH-δεσμοπρεσσίνης μάλιστα δείχθηκε ότι διαχωρίζει πλήρως ασθενείς με νόσο Cushing από ασθενείς με έκτοπη έκκριση ACTH. Σε πρόσφατη μελέτη όμως δείχθηκε ότι οι όγκοι με έκτοπη παραγωγή ACTH εκφράζουν συχνά υποδοχείς βαζοπρεσσίνης και επίσης συχνά απαντούν στη χορήγηση δεσμοπρεσσίνης ή CRH-δεσμοπρεσσίνης. Για τον λόγο αυτό η δοκιμασία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται πλέον στη διαφορική διάγνωση μεταξύ υποφυσιακής και έκτοπης έκκρισης ACTH.
Aκτινολογική απεικόνιση.
Ο ακτινολογικός έλεγχος ασθενών με σύνδρομο Cushing παίζει σημαντικό ρόλο γιά την εντόπιση κορτικοτρόπων αδενωμάτων στην υπόφυση ή την ανεύρεση των μικρών καρκινοειδών όγκων που συνήθως ευθύνονται για την έκτοπη υπερέκκριση ACTH. Δεδομένου ότι η πλειονότητα των κορτικοτρόπων αδενωμάτων είναι ≤1 cm η αξονική τομογραφία της υπόφυσης είναι συχνά αρνητική. Η μέθοδος εμφανίζει ευαισθησία 20-40% στην απεικόνιση κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Αντίθετα η μαγνητική τομογραφία ιδίως οταν συνδυάζεται με έγχυση παραμαγνητικής ουσίας (Gadolinium) εμφανίζει σαφώς υψηλότερη ευαισθησία (40-70%). Η ειδικότητα όμως όλων των απεικονιστικών μεθόδων της υπόφυσης επηρεάζεται από το γεγονός ότι η «τυχαία» παρουσία μικροαδενωμάτων στην υπόφυση είναι υψηλή (10-20%). Με άλλα λόγια ούτε η αρνητική απεικόνιση αποκλείει, ούτε η ανεύρεση μικροαδενώματος τεκμηριώνει την παρουσία κορτικοτρόπου αδενώματος στην υπόφυση. Επί υποψίας έκτοπης υπερέκκρισης ACTH απαιτείται συστηματικός ακτινολογικός έλεγχος με αξονική ή μαγνητική τομογραφία πνευμόνων και κοιλίας. Δεδομένου οτι το πλείστον των καρκινοειδών είναι μικροσκοπικού μεγέθους απαιτούνται λεπτές τομές (≤1 cm) με επικέντρωση με ακόμη λεπτότερες τομές σε τυχόν ύποπτες περιοχές. Σε ορισμένες περιπτώσεις σημαντική βοήθεια για την εντόπιση της έκτοπης εστίας έκκρισης παρέχει το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένο οκτρεοτίδιο (OCTREOSCAN). Το κλασικό FDG-PET δεν προσφέρει σημαντικά στη διάγνωση μικρών καρκινοειδών. Νεότερες τεχνικές PET, που όμως δεν είναι ευρέως διαθέσιμες έχουν εμφανίσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
Αμφοτερόπλευρος καθετηριασμός των λιθοειδών κόλπων.
Δεδομένης της «αβεβαιότητας» των βιοχημικών και ακτινολογικών μεθόδων για την υποφυσιακή ή μη υπερέκκριση της ACTH, η μέθοδος του αμφοτερόπλευρου καθετηριασμού των λιθοειδών κόλπων αποτελεί απαραίτητο συμπλήρωμα στη διερεύνηση ασθενών με ACTH εξαρτώμενο σ. Cushing. Η μέθοδος αποσκοπεί στην τεκμηρίωση της υποφυσιακής προέλευσης της ACTH και επί θετικών ευρημάτων στην εντόπιση του ημιμορίου της υπόφυσης που «φιλοξενεί» το αδένωμα. Η μέθοδος συνίσταται στην εισαγωγή καθετήρων από τις μηριαίες φλέβες οι κορυφές των οποίων υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο προωθούνται στους λιθοειδείς κόλπους. Από τις θέσεις αυτές πραγματοποιούνται αιμοληψίες πριν και 5, 10, και 15min μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 100 μg CRH. Λόγος τιμών ACTH δειγμάτων απο τους λιθοειδείς προς το περιφερικό αίμα ≥3 μετά από διέγερση με CRH είναι διαγνωστικός αδενώματος της υπόφυσης που υπερεκκρίνει ACTH.
Η μέθοδος έχει ιδαίτερα υψηλή ειδικότητα. Ψευδώς θετικά ευρήματα παρατηρούνται μόνο στις σπάνιες περιπτώσεις έκτοπης έκκρισης CRH ή στις περιπτώσεις που ο καθετηριασμός διενεργείται απουσία ενεργού υπερκορτιζολαιμίας. Ανάλογα με την εμπειρία η ευαισθησία του καθετηριασμού ποικίλλει από 80-100%. Συνήθη αίτια ψευδώς αρνητικού καθετηριασμού είναι η κακή τεχνική, η παρουσία σε σπάνιες περιπτώσεις υποπλαστικών λιθοειδών κόλπων και η μη απαντητικότητα στην εξωγενή χορήγηση CRH. Οι τελευταίες περιπτώσεις μπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση συνδυασμένου ερεθίσματος CRH-δεσμοπρεσσίνης που αποτελεί ισχυρότερο ερέθισμα για την έκκριση της ACTH. Ο λόγος τιμών ACTH δειγμάτων από τους λιθοειδείς προς το περιφερικό αίμα ≥2 μετά από συνδυασμένη χορήγηση CRH-δεσμοπρεσσίνης σε 54 ασθενείς είχε 98% ευαισθησία και 100% ειδικότητα για τη διάκριση της νόσου Cushing. Ειδικότερα στους 18 ασθενείς που είχαν ασυμφωνία στις δοκιμασίες CRH και HDDST τόσο η ευαισθησία όσος και η ειδικότητα ήταν 100%. Λόγος τιμών Δεξιού προς Αριστερό λιθοειδή ή αντίστροφα ≥2 θεωρείται ενδεικτικός για την εντόπιση του αδενώματος προς την πλευρά του δείγματος με την υψηλότερη ACTH.  Πρέπει να σημειωθεί όμως οτι η εντοπιστική ικανότητα του καθετηριασμού δεν ξεπερνάτο 70%. Για τον λόγο αυτό από πολλούς ερευνητές η μέθοδος δεν συνιστάται πλέον για τον εντοπισμό εντός της υπόφυσης μικρών κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Η μέθοδος απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό και οργάνωση και πρέπει να γίνεται σε εξειδευμένα κέντρα.
Θεραπεία.
Απαραίτητη προϋπόθεση για την αποτελεσματική θεραπεία ασθενών με νόσο Cushing είναι η τεκμηρίωση της υποφυσιακής υπερέκκρισης ACTH. Θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική αφαίρεση της βλάβης με διασφηνοειδική προσπέλαση. Στις περιπτώσεις αυτές ο νευροχειρουργός προβαίνει σε εκλεκτική αδενωματεκτομή κάθε ορατού ανώμαλου ενδουποφυσιακού ιστού. Σε περιπτώσεις που δεν παρατηρείται παθολογικός υποφυσιακός ιστός γίνεται ευρεία αφαίρεση του τμήματος της υπόφυσης που στον προηγηθέντα καθετηριασμό εντοπίζεται υπερέκκριση ACTH. Η αποτελεσματικότητα της διασφηνοειδικής αφαίρεσης κρίνεται άμεσα μετεγχειρητικά με απλή μέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης. Σαν κριτήριο θεραπείας θεωρείται η ανεύρεση μη μετρητών επιπέδων κορτιζόλης 24-72 ώρες μετά τη διακοπή της κάλυψης με υδροκορτιζόνη. Ανεύρεση μετρητών τιμών κορτιζόλης σε επίπεδα μg/dl συνοδεύονται συνήθως από κλινική ύφεση της νόσου αλλά υποδηλώνουν μη πλήρη ίαση και σχετίζονται με υψηλή συχνότητα υποτροπής. Επίσης κριτήρια για αυξημένη πιθανότητα υποτροπής είναι η παρουσία μακροαδενώματος καθώς και η μετεγχειρητική εμμονή της παράδοξης απάντησης στη δεσμοπρεσσίνη. Το ποσοστό ίασης νόσου Cushing στον Ελληνικό χώρο μετά διασφηνοειδική αδενωματεκτομή ανέρχεται σε 50%, ενώ ποσοστό 30% εμφανίζει σημαντική βελτίωση. Στους ασθενείς αυτούς συνηθέστατα απαιτείται χορήγηση υδροκορτιζόνης σε δόσεις υποκατάστασης λόγω συμπτωμάτων φλοιεπινεφριδιακής ανεπάρκειας. Η διάρκεια της υποκατάστασης μπορεί να φθάσει και πάνω από τα 2 έτη. Διακοπή της υποκατάστασης γίνεται μετά από τεκμηρίωση της επάρκειας του υποθαλαμο-υποφυσιακο-επενεφριδικού άξονα με δοκιμασία υπογλυκαιμίας ή με δοκιμασία Synacthen. Στη συνέχεια οι ασθενείς πρέπει να επανελέγχονται για το ενδεχόμενο υποτροπής.
Σε ποσοστό 20% των ασθενών η διασφηνοειδική επέμβαση είναι αναποτελεσματική. Για τις περιπτώσεις αυτές συνιστάται είτε άμεση επανεγχείρηση, είτε χορήγηση εξωτερικής ακτινοβολίας που μακροχρόνια οδηγεί σε ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου. Το ποσοστό ίασης σε περιπτώσεις άμεσης επανεπέμβασης δεν ξεπερνά το 50% και συνοδεύεται από υψηλά ποσοστά υποφυσιακής ανεπάρκειας. Η ακτινοθεραπεία διακρίνεται σε συμβατική ή σε τύπου γάμμα-knife. Η τελευταία έχει το πλεονέκτημα του ταχύτερου αποτελέσματος. Και στις δύο μορφές ακτινοθεραπείας τα ποσοστά υποφυσιακής ανεπάρκειας είναι υψηλά. Επίσης ορισμένοι συνιστούν αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή η οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί και λαπαροσκοπικά λόγω του σημαντικού πλεονεκτήματος του μειωμένου κινδύνου περιεγχειρητικών επιπλοκών. Το κύριο μειονέκτημα της αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής είναι η εμφάνιση στο 10-20% των περιπτώσεων ιδιαίτερα διηθητικών υποφυσιακών αδενωμάτων (σύνδρομο Nelson). Η ανάπτυξη συνδρόμου Nelson δεν προλαμβάνεται πάντοτε από τη χορήγηση εξωτερικής ακτινοβολίας.
Διασφηνοειδική Εκτομή.
Η διασφηνοειδική εκτομή του υποφυσιακού αδενώματος αποτελεί τη θεραπεία εκλογής και έχει αυξήσει τα ποσοστά επιτυχούς θεραπείας της νόσου Cushing. Όταν επιτελείται από έμπειρο νευροχειρουργό, προσφέρει ταχεία και μακράς διάρκειας θεραπεία με ποσοστά ίασης που κυμαίνονται στο 80% για τα μικροαδενώματα και στο 50% για τα μακροαδενώματα.
Η πιθανότητα της μετεγχειρητικής υποφυσιακής ανεπάρκειας και του άποιου διαβήτη δεν  είναι εύκολο να προβλεφθεί. Εξαρτάται από το μέγεθος του αδενώματος και την ικανότητα του νευροχειρουργού. Επειδή τα αδενώματα που προκαλούν νόσο Cushing είναι μικροαδενώματα, μπορούν να αφαιρεθούν με μερική υποφυσεκτομή. Όσο πιο εκτεταμένη η υποφυσεκτομή τόσο πιο μεγάλη η πιθανότητα για υποφυσιακή ανεπάρκεια. Το ίδιο συμβαίνει και όταν το εκκριτικό αδένωμα δεν μπορεί να αναγνωρισθεί κατά τη διάρκεια του χειρουργείου.
Όλοι οι ασθενείς, κατά τη διάρκεια του χειρουργείου και έπειτα, πρέπει να τεθούν σε αγωγή με υδροκορτιζόνη, λόγω καταστολής του υποθαλαμο-υποφυσιακο-επινεφριδιακού άξονα. Η δόση της υδροκορτιζόνης μπορεί να μειωθεί σε δόση υποκατάστασης (15-25 mg/ ημέρα) εντός της 3ης-7ης μετεγχειρητικής ημέρας, ενώ μπορεί να απαιτηθούν 6-18 μήνες μέχρι να αναλάβει τελείως ο άξονας.
Την 5η μετεγχειρητική ημέρα γίνεται μέτρηση πρωινής (08:00-09:00) βασικής κορτιζόλης, μετά από διακοπή της υδροκορτιζόνης για 24 ώρες. Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα επίπεδα κορτιζόλης πρέπει να είναι μικρότερα του 1 μg/dL (≤30 nmol/L), λόγω καταστολής των εναπομείναντων κορτικοτρόπων κυττάρων. Μη κατασταλμένη μετεγχειρητική βασική τιμή κορτιζόλης, ακόμη κι αν αυτή βρίσκεται σε φυσιολογικά ή σχετικά χαμηλά επίπεδα, είναι ενδεικτική υπολειπόμενης νόσου. Μέχρι στιγμής, όμως, δεν υπάρχουν καθορισμένα επίπεδα κορτιζόλης τα οποία να αποκλείουν την πιθανότητα επανεμφάνισης της νόσου.
Ακτινοβολία.
Η ακτινοβολία δε συστήνεται ως πρώτης γραμμής αντιμετώπιση της νόσου Cushing, παρά μόνο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος, σε ασθενείς που αντενδείκνυται η χειρουργική επέμβαση και σε ασθενείς με εγκατεστημένο σύνδρομο Nelson.
Η συμβατική ακτινοβολία, που χρησιμοποιείται τα τελευταία 40 χρόνια, έχει αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματική τόσο στον έλεγχο της υπερκορτιζολαιμίας όσο και στη μείωση του μεγέθους του αδενώματος. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοβολία, μετά την αποτυχία της διασφηνοειδικής εκτομής παρατηρείται ομαλοποίηση των επιπέδων κορτιζόλης στο 85% των περιπτώσεων.
Το μέγιστο όφελος της ακτινοβολίας επιτυγχάνεται 6-12 μήνες μετά τη χορήγησή της και μέχρι τότε η ρύθμιση της υπερκορτιζολαιμίας πρέπει να γίνεται με φαρμακευτική αγωγή. Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργειά της είναι ότι στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών συνοδεύεται από μόνιμη μερική ή ολική υποφυσιακή ανεπάρκεια.
Η στερεοτακτική ακτινοβολία, που χρησιμοποιείται τα τελευταία χρόνια, παρουσιάζει ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Πρόκειται για εφαρμογή υψηλής δόσης ακτινοβολίας σε εντοπισμένο σημείο, χωρίς να επηρεάζονται οι γειτονικοί ιστοί. Τα κύρια πλεονεκτήματά της είναι η βελτίωση της υπερκορτιζολαιμίας και η διατήρηση της λειτουργίας του φυσιολογικού υποφυσιακού ιστού. Τα μειονεκτήματά της είναι το σχετικά μεγάλο ποσοστό υποτροπής της νόσου (περίπου στο 20%), το γεγονός ότι δεν είναι ιδιαίτερα επιτυχής όταν εφαρμόζεται σε μακροαδενώματα και η έλλειψη κλινικής και τεχνικής εμπειρίας.
Φαρμακευτική Αγωγή.
Η υπερκορτιζολαιμία μπορεί να ελεγχθεί επίσης και φαρμακευτικά. Ενδείξεις φαρμακευτικής αγωγής είναι: (1) η προεγχειρητική προετοιμασία, (2) μετά απο ακτινοθεραπεία, (3) σε περίπτωση αδυναμίας σαφούς διάγνωσης, (4) σε περιπτώσεις οξείαςψυχωσικής εικόνας. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται διακρίνονται σε εκείνα που δρούν (1) στο φλοιό των επινεφριδίων και (2) στο επίπεδο του υποθαλάμου/ υπόφυσης. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν η μετυραπόνη, η μιτοτάνη (opDDD), η κετοκοναζόλη, η ετομιδάτη και η αμινογλουτεθιμίδη. Η δεύτερη κατηγορία ουσιών είναι η λιγότερο αποτελεσματική. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι αγωνιστές ντοπαμίνης, η κυπροεπταδίνη, η βρωμοκριπτίνη, και το βαλπροικόΝa. Μία νέα υποσχόμενη θεραπεία είναι το SOM230 (pasireotide), ένα ανάλογο σωματοστατίνης με ισχυρή συγγένεια για όλους τους υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTR) εκτός του SSTR4. Τα φυσιολογικά αλλά και τα αδενωματώδη κορτικοτρόπα κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης, κυρίως τον SSTR5 και πολύ λιγότερο τον SSTR2. Η έκφραση των υποδοχέων SSTR5 δεν επηρεάζεται τόσο από τα επίπεδα κορτιζόλης. Τα ανάλογα της σωματοστατίνης με υψηλή συγγένεια για τον υποδοχέα SSTR5 αναστέλλουν την παραγωγή ACTH σε καλλιέργειες κυττάρων κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Πρόσφατα ένα τέτοιο ανάλογο, η πασιρεοτίδη, είναι διαθέσιμο για κλινική χρήση. Η μελέτη φάσης ΙΙΙ χορήγησης του pasireotide έδειξε ανταπόκριση σε 76% ασθενών με νόσο Cushing, κυρίως όσον αφορά τη μείωση των επιπέδων ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου. Πλήρης ομαλοποίηση της κορτιζόλης ούρων παρατηρήθηκε περίπου στο 25%. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι από πρακτική σκοπιά το γεγονός ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία εμφανίζεται τους πρώτους 3 μήνες. Επομένως αν ο ασθενής δεν απαντήσει στο διάστημα αυτό θα πρέπει να αναζητηθεί εναλλακτική αντιμετώπιση. Η κυριότερη παρενέργεια της πασιρεοτίδης  είναι η επιδείνωση του γλυκαιμικού profile, η οποία όμως αντιστρέφεται με τη διακοπή της θεραπείας.
Φαρμακευτική αγωγή απαιτείται όταν η διασφηνοειδική υποφυσεκτομή είναι ανεπιτυχής ή αντενδείκνυται, ή καθυστερεί η εκτέλεσή της. Επίσης, απαιτείται και κατά το χρονικό διάστημα από τη χορήγηση της ακτινοβολίας μέχρι τη δράση της. Όπως αναφέρθηκε, οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων είναι οι αναστολείς των επινεφριδιακών ενζύμων, οι αδρενολυτικοί παράγοντες, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών και τα φάρμακα που δρουν στα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης, με κύριους εκφραστές την πασιρεοτίδη και την καμπεργολίνη, 
Ανάλογα σωματοστατίνης, όπως η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη, είναι αναποτελεσματικά στη νόσο Cushing. Μόνο η πασιρεοτίδη έχει δείξει πολύ καλά αποτελέσματα. Το ανάλογο αυτόπροσδένεται στους υποδοχείς σωματοστατίνης υποτύπου 5, με τους οποίους εμφανίζει υψηλή συνάφεια, και αναστέλλει την έκκριση της ACTH από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης.
Η πασιρεοτίδη έχει ένδειξη στους ασθενείς με νόσο Cushing στους οποίους έχει αποτύχει το χειρουργείο ή δεν έχουν ένδειξη για χειρουργείο. Δόση έναρξης είναι τα 0,6 mg υποδορίως δύο φορές την ημέρα. Ο έλεγχος της ανταπόκρισης του ασθενούς στην αγωγή γίνεται μεμέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης αίματος καθώς και ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου 1-2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αν το αποτέλεσμα δεν είναι επαρκές, μπορεί να πραγματοποιηθεί αύξηση της δόσης στα 0,9 mg. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου είναι η εμφάνιση υπεργλυκαιμίας. Οφείλεται σε μείωση της έκκρισης ινσουλίνης, του προσομοιάζοντος τη γλυκαγόνη πεπτιδίου 1 και του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου, χωρίς όμως να παρατηρούνται διαταραχές στην ηπατική και περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη. Τα κορτικοτρόπα αδενώματα της υπόφυσης εκφράζουν υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2, οπότε η χορήγηση καμπεργολίνης σε δόση 1-3 mg ανά βδομάδα μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της υπερκορτιζολαιμίας στο 40% των περιπτώσεων. Τα αποτελέσματα, όμως, των διάφορων μελετών δεν είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Τα τελευταία χρόνια πραγματοποιούνται αρκετές μελέτες ασθενών με νόσο Cushing, στους οποίους χορηγείται συνδυαστική θεραπεία πασιρεοτίδης με καμπεργολίνη και, αν απαιτείται, προσθήκη κετοκοναζόλης με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
Αμφοτερόπλευρη Επινεφριδεκτομή.
Πριν την εμφάνιση της εκλεκτικής χειρουργικής αφαίρεσης των αδενωμάτων της υπόφυσης, είτε διασφηνοειδικά είτε με κρανιοτομή, η θεραπεία εκλογής της νόσου Cushing ήταν η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή. Παρουσίαζε ένα ποσοστό θνησιμότητας της τάξης του 4%, ακόμη και στα πιο εξειδικευμένα και έμπειρα κέντρα, ενώ η πιο συχνή επιπλοκή της ήταν η εμφάνιση συνδρόμου Nelson. Για το λόγο αυτό, πολύ συχνά συνοδευόταν από συμβατική ακτινοβολία της υπόφυσης. Τη σύγχρονη εποχή, η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή σπάνια ενδείκνυται ως τρόπος αντιμετώπισης, παρά μόνο όταν όλες οι άλλες μέθοδοι έχουν αποτύχει. Είναι αναγκαία, μετά την επέμβαση, η χορήγηση υδροκορτιζόνης και φθοριοϋδροκορτιζόνης εφ’ όρου ζωής ως θεραπεία υποκατάστασης.
Συνδρομο Nelson.
Πρόκειται για ένα σύνδρομο που ήταν αρκετά συχνό πριν την εμφάνιση της εκτομής των αδενωμάτων της υπόφυσης, όταν η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή αποτελούσε τον κύριο τρόπο αντιμετώπισης της νόσου Cushing. Τα τελευταία χρόνια, όμως, η συχνότητά του είναι πάρα πολύ μειωμένη.
Το σύνδρομο Nelson στην πραγματικότητα αντιπροσωπεύει την εξέλιξη του κορτικοτρόπου αδενώματος που προκάλεσε τη νόσο Cushing στον ασθενή. Η αφαίρεση των επινεφριδίων οδηγεί στην αντιμετώπιση της υπερκορτιζολαιμίας αλλά όχι του πρωτοπαθούς όγκου που τη δημιούργησε. Η ομαλοποίηση των επιπέδων της κορτιζόλης οδηγεί στην υποστροφή της κατασταλμένης έκκρισης CRH από τον υποθάλαμο και τελικά στην αύξηση των επιπέδων της. Η CRH, λόγω της τροφικής δράσης που έχει στα κύτταρα του αδενώματος, προκαλεί την αύξηση του μεγέθους του. Οι ασθενείς παρουσιάζονται με έντονη μελάγχρωση και κεφαλαλγία, ενώ συνήθως παρατηρούνται διαταραχές των οπτικών πεδίων και πάρεση εγκεφαλικών συζυγιών.
Στους ασθενείς με σύνδρομο Nelson τα επίπεδα ACTH είναι πάρα πολύ αυξημένα, ενώ η MRI υποθαλάμου-υπόφυσης αναδεικνύει το μέγεθος και την επέκταση του υποφυσιακού αδενώματος.
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε χειρουργική αφαίρεση του υποφυσιακού αδενώματος, το οποίο όμως στο μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων δεν αφαιρείται πλήρως λόγω του αυξημένου μεγέθους του. Για το λόγο αυτό, πολλοί ασθενείς υποβάλλονται και σε συμπληρωματική ακτινοβολία της υπόφυσης.
Σιωπηλά κορτικοτρόπα αδενώματα- Silent corticotroph adenomas.
Η ομάδα αυτή είναι ετερογενής και περιλαμβάνει ενδοκρινολογικά μη λειτουργικά αδενώματα, τα οποία ιστολογικά και υπερμικροσκοπικά είναι πανομοιότυπα με τα αντίστοιχα λειτουργικά. Είναι PAS θετικά, ενώ ανοσοϊστοχημικά είναι θετικά για ACTH και εκφράζουν το mRΝA της POMC41. Η μόνη διαφορά είναι ότι τα κορτικοτρόπα κύτταρα της μη νεοπλασματικής αδενoϋποφύσεως, κατά κανόνα, δεν εμφανίζουν αλλοώσεις Crook’s. Η γαλεκτίνη-3 (Galectin-3) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αξιόπιστος δείκτης διαχωρισμού από τα λειτουργικά κορτικοτρόπα αδενώματα. Σύμφωνα με σχετικά πρόσφατη μελέτη, η γαλεκτίνη-3 είναι θετική στο 95% των κορτικοτρόπων, ενώ είναι αρνητική στο 82% των σιωπηλών κορτικοτρόπων αδενωμάτων. Οι όγκοι συνήθως είναι μεγάλοι και συνοδεύονται συνήθως από αυξημένες τιμές PRL ορού λόγω πιέσεως του μίσχου της υποφύσεως (stalk section effect). Ο υπότυπος 1 έχει πανομοιότυπα ιστολογικά, ανοσοϊστοχημικά και υπερμικροσκοπικά χαρακτηριστικά με τα λειτουργικά κορτικοτρόπα αδενώματα. Στον υπότυπο 2 τα κύτταρα είναι χρωμόφοβα χωρίς έντονη πυρηνική ατυπία και το κυτταρόπλασμα είναι ασαφώς PAS θετικό. Υπερμικροσκοπικά έχουν αρκετές ομοιότητες με τα λειτουργικά αδενώματα, αλλά διαφέρουν στο ότι δεν περιλαμβάνουν ινίδια κερατίνης και τα εκκριτικά κοκκία είναι αραιά και μικρά διαμέτρου 150-300 nm. Σύμφωνα με την ταξινόμηση της WHO o υπότυπος 3 δεν ανήκει πλέον στην κατηγορία των σιωπηλών αδενωμάτων αλλά στα πολυορμονικά αδενώματα.
Βιβλιογραφικές αναφορές:
1."Transsphenoidal surgery for Cushing's disease.", R Fahlbusch, M Buchfelder, O A Müller., J R Soc Med. 1986 May; 79(5): 262–269.
2."The Treatment of Cushing's Disease.", Rosario Pivonello,Monica De Leo, Alessia Cozzolino, Annamaria Colao, Endocr Rev. 2015 Aug; 36(4): 385–486. 
3."Cushing's syndrome: from physiological principles to diagnosis and clinical care.", Hershel Raff1,Ty Carroll, J Physiol. 2015 Feb 1; 593(Pt 3): 493–506.
A Buliman, LG Tataranu, DL Paun, A Mirica, C Dumitrache, J Med Life. 2016 Jan-Mar; 9(1): 12–18.
5. "Bilateral inferior petrosal sinus sampling.", Benedetta Zampetti, Erika Grossrubatscher, Paolo Dalino Ciaramella, Edoardo Boccardi, Paola Loli, Endocr Connect. 2016 Jul; 5(4): R12–R25.
6."Diagnosis and Multimodality Management of Cushing's Disease: A Practical Review.", Gabriel Zada, Int J Endocrinol. 2013; 2013: 893781.
7."Κορτικοτρόπα αδενώματα - Νόσος Cushing."Στυλιανός Τσαγκαράκης, Εντατική εκπαίδευση στην Ενδοκρινολογία, 2013- e-endocrinology.gr.
8."Σύγχρονο εγχειρίδιο ενδοκρινολογίας."Τσατσούλης Αγαθοκλής, Λάσπα Ελένη, Φούντας Αθανάσιος, Σύνδεσμος Ελληνικών Ακαδημαϊκών Βιβλιοθηκών.
9."Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline."Lynnette K. Nieman, Beverly M. K. Biller, James W. Findling,J Clin Endocrinol Metab. 2015 Aug; 100(8): 2807–2831.
10."Classic and recent etiologies of Cushing's syndrome: diagnosis and therapy."Beauregard C, Dickstein G, Lacroix A., Treat Endocrinol. 2002;1(2):79-94.